UĞURLU GÜMRÜK MÜŞAVİRLİĞİ

Türkiye Ilaç ve Tibbi Cihaz Kurumu: Insan Doku ve Hücre Ürünlerinin Ruhsatlandirilmasi ve Bu Ürünlerin Üretim, Ithalat, Ihracat, Depolama ve Dagitim Faaliyetlerini Yürüten Merkezler Hakkinda Teblig (04.04.2014 t. 28962 s. R.G.)

GÜMRÜK HABER - UĞURLU GÜMRÜK MÜŞAVİRLİĞİ

İnsan Doku ve Hücre Ürünlerinin Ruhsatlandırılması ve Bu Ürünlerin Üretim, İthalat, İhracat, Depolama ve Dağıtım Faaliyetlerini Yürüten Merkezler Hakkında Tebliğ (04.04.2014 t. 28962 s. R.G.)

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundan:

BİRİNCİ BÖLÜM

Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar

Amaç

MADDE 1 – (1) Bu Tebliğin amacı; insan doku ve hücrelerinin üretimi, ithalat-ihracat ve depolama-dağıtımı ile ilgili faaliyet yapan kuruluşların faaliyetleri ile insan doku ve hücre ürünlerinin ruhsatlandırılmasına ilişkin usul ve esasları düzenlemektir.

Kapsam

MADDE 2 – (1) Bu Tebliğ; 1 inci madde kapsamında faaliyet yürüten, üniversite ve eğitim-araştırma hastaneleri dahil olmak üzere, kamu ve özel tüm kurum ve kuruluşlar ile gerçek ve tüzel kişiler tarafından açılan ve açılacak olan genel, bölgesel ya da yerel faaliyetleri yürüten merkezleri ve insan doku ve hücrelerinin ruhsatlandırılmasını kapsar.

(2) Bilimsel amaçlı insan kaynaklı doku ve hücre alımı ve bunlarla ilgili çalışmalar ile kişinin kendisinden alınıp kendisine uygulama yapıldığı ve dokunun herhangi bir işlemden geçmediği otolog uygulamalar dışında kalan tüm doku ve hücre alımları ve uygulanabilirliği bu Tebliğ kapsamındadır.

(3) Bu Tebliğ; kornea veya nakil amaçlı insan gözü kaynaklı dokuların üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetleri ile bu faaliyetleri yürüten merkezleri kapsamaz.

Dayanak

MADDE 3 – (1) Bu Tebliğ; 11/10/2011 tarihli ve 663 sayılı Sağlık Bakanlığı ve Bağlı Kuruluşlarının Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun Hükmünde Kararnamenin 27 nci ve 40 ıncı maddesi ile 27/10/2010 tarihli ve 27742 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan İnsan Doku ve Hücreleri ile Bunlarla ilgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik hükümlerine dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar

MADDE 4 – (1) Bu Tebliğde geçen;

a) Avital: İçerisinde yaşayan hücre ve yaşayan hücre bileşenleri bulundurmayan doku ve doku ürünleri,

b) Bitmiş ürün: Üretim faaliyetleri yürüten doku veya hücre merkezi tarafından kullanıma hazır hâle getirilmiş insan kaynaklı doku veya hücre kaynaklı ürünü,

c) Biyovijilans: Advers etki ve olaylar ile birlikte doku ve hücre kaynaklı ürünlere bağlı diğer muhtemel sorunların saptanması, değerlendirilmesi, tanımlanması ve önlenmesi ile ilgili bilimsel çalışmaları,

ç) Ciddi istenmeyen (advers) etki: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (ç) bendinde tanımlı ciddi istenmeyen (advers) etkiyi,

d) Ciddi istenmeyen (advers) olay: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (d) bendinde tanımlı ciddi istenmeyen (advers) olayı,

e) Donör: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (aa) bendinde tanımlı vericiyi,

f) Geçiş ürünü: Hammaddenin son ürün hâline gelmesi esnasında ara işlem basamaklarında oluşan ara ürünü,

g) Hammadde: Tesise, işlenmek, saklanmak ve dağıtılmak üzere gelen doku ve hücreleri,

ğ) Karantina: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (o) bendinde tanımlı karantinayı,

h) Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunu,

ı) Merkez: İnsan doku ve hücrelerinin üretim veya bankacılığının yapıldığı, bu Tebliğ kapsamında faaliyet izni verilecek olan üretim, ithalat-ihracat ve depolama-dağıtım merkezlerini,

i) Orijinal ürün üretimi (OEM): Üreticinin, diğer üretici merkezle yaptığı anlaşma sonucu üretilen bitmiş ürünü kendi ticari adı ile kullanıma sunması ya da bir üretici merkezin diğer bir üretici merkeze hammadde vererek hammaddenin tedarik edildiği üreticiye ait SUY dosyası ile kendi markası ile üretim yaptırmasını,

j) Otolog: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (ş) bendinde tanımlanan otolog kullanımı,

k) SUY: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (u) bendinde tanımlanan standart uygulama yöntemini,

l) Tedarik kuruluşu: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (v) bendinde tanımlanan tedarik kuruluşunu,

m) Uygulama merkezi: Doku ve hücre kaynaklı bitmiş ürünlerin son kullanıcıya uygulanacağı sağlık kuruluşları ile uygulama yapma konusunda Bakanlık tarafından izinli laboratuvar, klinik, uygulama merkezi gibi her türlü özel merkezi,

n) Validasyon: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (z) bendinde tanımlanan validasyonu,

o) Vital: Canlı hücrelerden oluşan ya da içerisinde yaşayan hücre ve hücre bileşenleri bulunduran hücre, doku ve bunlardan elde edilen ürünleri,

ö) Yönetmelik: 27/10/2010 tarihli ve 27742 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan İnsan Doku ve Hücreleri ile Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmeliği,

ifade eder.

İKİNCİ BÖLÜM

Merkezlerin Kurulması, Faaliyet İzni Başvurusu, Başvuruda İstenen Bilgi ve Belgeler ve Faaliyet İzni Verilmesi

Merkezlerin kurulması

MADDE 5 – (1) İnsan doku ve hücrelerinin üretim, ithalat-ihracat ve depolama-dağıtımına ilişkin faaliyetler, faaliyet izni almış merkezler tarafından yürütülür.

(2) Merkezler; üniversite ve eğitim-araştırma hastaneleri, kamu kurum ve kuruluşları ile gerçek kişiler ve özel hukuk tüzel kişileri tarafından bir binanın tamamında veya bu binanın bu iş için ayrılmış bölümlerinde müstakil olarak kurulur.

Faaliyet izni başvurusu

MADDE 6 – (1) Faaliyet izni almak isteyen gerçek veya tüzel kişiler, merkez sorumlusu aracılığı ile 7 nci maddede belirtilen bilgi ve belgelerle birlikte Kuruma başvuruda bulunur.

(2) Üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetlerinde bulunan merkezlerin her türlü faaliyetleri Kurumca izin verilen tesislerde gerçekleştirilir.

(3) Üretim veya ithalat-ihracat faaliyetlerinde bulunan merkezler depolama şartlarını yerine getirmek kaydıyla ilave bir başvuru olmaksızın depolama hakkına sahiptirler. Ancak dağıtım yapmaları durumunda yapmakta oldukları faaliyetlerin izin belgelerinin yanı sıra dağıtıma ilişkin bu Tebliğde belirtilen faaliyet izin belgesine de sahip olmaları zorunludur.

Faaliyet izni başvurusunda istenen bilgi ve belgeler

MADDE 7 –(1) Üretim faaliyetinde bulunacak merkezler; faaliyet izni belgesini almak için yurt dışından temin edilecek belgelerin aslının sunulamaması durumunda apostilli suretinin sunulması, ayrıca yurt içinde düzenlenen belgelerin aslının sunulamaması durumunda onaylı ‘aslı gibidir’ ibareli suretinin sunulması kaydıyla personel ve imalat yerine ilişkin aşağıdaki ek bilgi ve belgelerle birlikte Kuruma başvurur:

a) Merkez sorumlusu;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı sureti,

4) Deneyim sahibi olduğunu gösteren diğer belgeler,

5) T.C. kimlik numarası beyanı,

6) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

7) Adli sicil kaydı bulunmadığına ilişkin yazılı beyanı,

8) 2 adet vesikalık fotoğrafı,

9) Varsa bağlı olduğu meslek odasından alacağı oda kayıt belgesi,

10) Varsa daha önce çalıştığı yerle ilişkisinin kesildiğine dair belge.

b) Merkezde görevli diğer personel;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı sureti,

4) T.C. kimlik numarası beyanı,

5) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

6) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı.

c) İmalat yerinin;

1) Açık adresi,

2) Varsa şehir planındaki yeri,

3) Bina ve yerleşim planları,

4) İmalat akış şemaları,

5) İmalat tesisinde yürütülen faaliyetlerle ilgili bilgiler,

6) İmalat konuları üretilecek ürün listesi,

7) Varsa ayrılmış alanlarda imal edilmesi gereken ürünler,

8) Varsa OEM üretimi yapılan ürünler.

ç) İmalat veya kalite kontrol gibi faaliyetlerle ilgili makine, teçhizat ve aletlerin listesi,

d) Havalandırma ve su sistemleri teknik özellikleri, havalandırma sınıflarını da gösteren kroki,

e) İş yerlerinin ruhsatlandırılması hakkında mevzuat gereğince alması gerekli ruhsatın aslı veya onaylı sureti,

f) Çevresel Etki Değerlendirme (ÇED) raporu,

g) İyi imalat uygulamaları çerçevesinde imalat işlemlerini yürüteceklerine dair teminat içeren dilekçe,

ğ) İthal ürün olması durumunda, Başvuru sahibinin anlaşmalı olduğu ilgili doku-hücre merkez(ler)inin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde faaliyet gösterdiğini kanıtlayan, aslı gibi olduğunu gösteren suret ve onaylı Türkçe çevirisi,

h) İhracat veya işleme amaçlı hammaddenin yurt dışından temini durumlarında, tedarik kuruluşunun bulunduğu ülkedeki idari otorite tarafından onaylanmış sözleşmenin aslı ve onaylı Türkçe çevirisi.

(2) Yalnızca depolama-dağıtım faaliyetinde bulunan merkezler; faaliyet izni belgesini almak için yurt dışından temin edilecek belgelerin aslının sunulamaması durumunda apostilli suretinin sunulması, ayrıca yurt içinde düzenlenen belgelerin aslının sunulamaması durumunda onaylı ‘aslı gibidir’ ibareli suretinin sunulması kaydıyla personel ve imalat yerine ilişkin aşağıdaki ek bilgi ve belgelerle birlikte Kuruma başvurur:

a) Merkez sorumlusu;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı sureti,

4) Deneyim sahibi olduğunu gösteren diğer belgeler,

5) T.C. kimlik numarası beyanı,

6) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

7) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı,

8) 2 adet vesikalık fotoğrafı,

9) Varsa bağlı olduğu meslek odasından alacağı oda kayıt belgesi,

10) Varsa daha önce çalıştığı yerle ilişkisinin kesildiğine dair belge.

b) Merkezde görevli diğer personel;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı sureti,

4) T.C. kimlik numarası beyanı,

5) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

6) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı.

c) Merkezin;

1) Açık adresi,

2) Varsa şehir planındaki yeri,

3) Bina ve yerleşim planları,

4) Kalite kontrol gibi faaliyetlerle ilgili makine, teçhizat ve aletlerin listesi,

5) İş yerlerinin ruhsatlandırılması hakkında mevzuat gereğince alması gerekli ruhsatın aslı veya onaylı sureti,

6) İyi dağıtım uygulamaları çerçevesinde faaliyet göstereceklerine dair teminat içeren dilekçe,

7) Ürün dağıtımını yapacağı merkezle aralarında yapılmış sözleşmelerinde tanımlı bölge veya bölgeler için dağıtıcılık belgesi,

8) Anlaşma yaptığı merkeze ait Yönetmelik ve bu Tebliğde belirtilmiş olan faaliyet izin belgesi ile Kuruma sundukları SUY dosyasının Kurum tarafından aslının aynı olduğu onaylanmış örneği.

Faaliyet izni verilmesi

MADDE 8 – (1) Kurum başvurunun yapılmasını takiben kendi denetçileri tarafından merkezde gerçekleştirilecek denetimlerle, başvuruda sunulan bilgi ve belgelerin doğruluğunun kanıtlanması ve merkezin gerekli şartlara sahip olduğunun tespitini takiben faaliyet izin belgesi düzenler. Bu belgenin alınmasının ardından merkez faaliyet gösterir.

(2) Başvuru dosyası Kurumda öncelikle ilgili bilim komisyonunca değerlendirilir. İlgili bilim komisyonunun dosya hakkında olumlu görüş bildirmesinin ardından, denetim süreci başlatılır.

ÜÇÜNCÜ BÖLÜM

Tesislerin, Donanım ve Malzemelerin Nitelikleri, Kalite Yönetimi ve İç Denetimin Nitelikleri ve İzlenebilirlik

Faaliyet iznine esas birimler ve donanım

MADDE 9 – (1) Aşağıda sayılan birimler ve donanımın bulundurulması tüm faaliyet türleri bakımından zorunludur:

a) Merkezde bulunması zorunlu birimler ve donanım;

1) Bina ve donanım, amaçlanan faaliyetlere uygun şekilde tasarlanır, inşa edilir, yerleştirilir, düzenlenir.

2) Faaliyetler arasında hücre ve dokuların işlendiği alanlar diğer hücre ve dokular arasında çapraz bulaşma riski de dâhil olmak üzere, hücre veya dokuya bulaşma riskinin en aza indirgenmesini sağlayan belirli bir hava kalitesi ve temizliğe sahip bir ortamda gerçekleştirilir. Bu tedbirlerin etkinliği merkez tarafından doğrulanır ve izlenir.

3) Kontrollü alanların ısı, nem, hava basınç, hava kalitesi gibi kritik değişkenler Avrupa İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzuna uygunluk yönünden kontrol edilir, izlenir ve kaydedilir.

4) Ürünlerin, sarf malzemelerinin giriş ve çıkışları, personel ve atık hareketlerinden ayrı bir yolla kademeli geçişe uygun tasarlanır, birbirinden ayrı olur.

5) Destek birimleri olarak kontrollü ve kontrolsüz sarf malzemelerinin ayrı ayrı saklanabileceği sarf malzeme deposu ile paketleme birimi bulunur.

6) Personel dinlenme birimlerinde, personelin çalışma zamanları dışında kullanacağı yeterli alan bulundurulur.

7) Kesintisiz hizmet verecek bilgisayar, faks, şehirlerarası konuşmaya açık telefon bulunduran, bilgilerin arşivlenerek saklanması ve sekreterya hizmetlerinin yürütülebilmesi için gereken yazılım ve donanımlara sahip olan bilgi işlem birimi bulunur.

8) Yazılım ve donanımın Yönetmelikte yer alan sürelerde saklanmasına yarayacak bir arşiv birimi bulundurulur.

b) Merkezde olmadığı takdirde satın alma yoluyla temin edilebilecek hizmetler;

1) Sterilizasyon hizmeti.

2) Gerekli görülen diğer laboratuvar hizmetleri.

Donanım ve ekipmanın standartları

MADDE 10 – (1) Her donanımın ve ekipmanın amaca yönelik ve uygun olduğu belgelenir ve donanım ve ekipman temizliğe, kalibrasyona izin verir nitelikte tutulur.

(2) Donanım kurulumunda aşağıdaki onay prosedüründen geçirilir:

a) Dizayn yeterliliğinin yapısal amaca uygunluğu,

b) Montaj yeterliliğinin dizayna uygun kurulumu,

c) Çalışma yeterliliğinin dizaynda tanımlanan limitleri sağladığı,

ç) Performans yeterliliğinin amacını gerçekleştirdiği,

test edilir ve belgelenir.

(3) Onaylı bir donanımın bozulması ve takiben tamir edilmesinden sonra, çalışma ve performans yeterliliği tekrar kontrol edilir.

(4) Donanım en az yılda bir kez kalibrasyona alınır. Düzenli bakım prosedürleri, düzenli aralıklarla onay çalışmalarına alınır ve kayıtları tutulur.

(5) Cihazın özelliklerine uygun olarak kalibrasyonları da içeren teknik servis sözleşmeleri yapılır ve sertifikalandırılır ya da belgelendirilir.

Ortam ve fiziki koşullar

MADDE 11 – (1) Hücre-doku üretim faaliyeti, Avrupa İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzunda belirtilen partikül ve mikrobiyal yük açısından sırasıyla; D, C, B sınıfı hava kalitesine eşdeğer uygun kontrollü alanlar ve B sınıf hava kalitesine sahip alan içerisinde yerleşik partikül ve mikrobiyal yük açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer bir ortamda yapılır.

(2) Merkezler, izolatörler kullanılacak ise Yönetmelikte belirtilen kalite ve güvenlik şartlarını sağlamak üzere üretim, kurulum ve çalıştırma yeterlilikleri üretici tarafından belgelendirilerek kullanılır.

(3) Hücresel ürün üretim faaliyeti yürüten merkezde, üretim personeli bir alandan diğer alana geçiş yaparken geçeceği alanla aynı sınıf bir ara alanda giyinmelidir. B sınıf hava kalitesine sahip üretim alanına, alan girişinde bulunan B sınıf bir hava kilit koridoru vasıtasıyla girmeli ve üretim alanından çıkış aynı sırayı takip etmelidir.

Birimler ve donanım

MADDE 12 – (1) Karşılama ve kabul alanı: Doku veya hücre merkeze ulaştırıldığında, işleme öncesinde yapılması gereken fiziksel muayene ve etiketleme prosedürlerinin yapıldığı alandır.

(2) Doku-hücre işleme birimi: Üretim merkezinde doku ya da hücrelerin işlenmesi sırasında, Avrupa İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzunda belirtilen partikül ve mikrobiyal yük açısından en az (D) sınıfı hava kalitesine eşdeğer bir alan içinde, yerleşik partikül ve mikrobiyal yük açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer bir ortam gereklidir. Bu birimde dokunun geçireceği işlemler için uygun cihazlar ile paketleme ve etiketleme aletleri bulunur.

(3) Kalite kontrol laboratuvarları: Üretim merkezinde işlenen hücre/dokuların daha önce tanımlanmış özellikleri taşıyıp taşımadığına dair testlerin yapıldığı alandır. Kalite kontrol laboratuvarı;

a) Hücre/doku kalite kontrol laboratuvarı: İlgili kalite kontrol faaliyetleri en az şunlardan oluşur:

1) Ön kalite kontrol: Ürün tesise ulaştığı anda yapılan görsel kalite kontrolüdür.

2) Üretim öncesi kalite kontrol: Üretim alanından verilen örnekler üzerinde yapılan kalite kontrolü olup en az aşağıdaki testleri içerir;

- Genel görünüm değerlendirmesi,

- Canlı hücre sayısı,

- Mikrobiyolojik analiz.

3) Zorunlu kalite kontrol testleri;

- Canlı hücre sayısı,

- Saflık,

- Hücre niteliğini kanıtlayacak testler,

- Pirojenite,

- Sterilite.

b) Mikrobiyolojik kalite kontrol laboratuvarı: Ham ürün, ara ürün ve son ürünün mikrobiyolojik kalitesini belirlemek amaçlı kültür işlemlerini yapabilecek donanımda kurulur.

1) Ürüne ait testler: Mikrobiyolojik kültürler,

2) Çalışma ortamına ait testler;

- Üretim faaliyetinin yürütüldüğü kontrollü alanların hava ve yüzey mikrop yükü gibi biyolojik kontrollerinin uygulanması ve takibinin yapılması.

- Allojenik hücre/doku üretiminde doku ve kan grubu tayini.

- Sarf malzeme kalite kontrolü: Üretim ve kalite kontrol testleri için kullanılan her türlü sarf malzemeleri amaca uygunluk yönünden muayene ve test edilir.

- Çalışma ortamı kontrol ve izleme: Üretim faaliyetinin yürütüldüğü kontrollü alanların ısı, nem, basınç, partikül gibi fiziksel kontrollerinin uygulanması ve takibinin yapılması.

Tesislerin nitelikleri

MADDE 13 – (1) Faaliyet izni gerektiren işleri gerçekleştirecek merkezler, Yönetmelikte ortaya konulan standartlara uygun tesisleri kurar.

(2) Üretim faaliyetlerini yürüten merkezlerin; Avrupa İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Esasları doğrultusunda, partikül ve mikrobiyal yük açısından en az (D) sınıfı hava kalitesine, yerleşik partikül ve mikrobiyal yük açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer ortama sahip olması zorunludur. Ancak Kurumca, merkezlerin faaliyet türü ve ürünlerin niteliğine göre ortamda daha yüksek bir hava kalitesi belirlenebilir.

(3) İthal ürünlere ilişkin, Yönetmeliğin 10 uncu maddesinin dördüncü fıkrası hükümleri aranır.

(4) Atıkların uzaklaştırılması, 22/7/2005 tarihli ve 25883 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği hükümlerine uygun olarak gerçekleştirilir.

(5) Ürünlerin merkezler arası ve merkezlerden uygulama merkezlerine taşınması, Yönetmelik hükümlerine uygun olarak, ürünlerin türüne göre canlılığını, işlevini, işleme, saklama ve sterilizasyonunu en iyi şekilde korumayı güvence altına alan, ürün tipine göre hazırlanmış, geçerliği onaylanmış SUY dosyasına göre yapılır.

Kalite yönetimi

MADDE 14 – (1) Merkez, Yönetmelikte belirtilen kalite yönetim sistemini kurar ve uygular. Merkezde bir Kalite Güvence Sistemi kurulması zorunludur.

(2) Bu kalite sistemi asgari olarak;

a) SUY,

b) Kılavuzlar,

c) Eğitim ve referans el kitapları,

ç) Raporlama formları,

d) Üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtıma ilişkin kayıtlar,

e) Ürünlerin nihai varış noktası,

konularında gerekli bilgi ve belgeleri içerir. Bu belgelerin tümünde merkez sorumlusunun, merkez sorumlusunun görevde olmadığı durumlarda vekilin imzası bulunur.

(3) Merkezler, bu maddenin ikinci fıkrasında belirtilen belgelerin ve SUY dosyasının Kurum incelemesine açık olmasını sağlar.

(4) Merkezler, Yönetmelik hükümlerine uygun olarak izlenebilirliği sağlamak amacıyla gerekli verileri güvenli ortamlarda saklar.

(5) Gerekli kalite ve güvenlik standartlarından olası sapma meydana gelmesi durumunda, sapma yönetimi başlatılarak, sapma yönetimi SUY’a göre gerekli işlemler yürütülür. Düzeltici ve önleyici faaliyetleri içeren raporlamalar yapılır. Etkilenen tüm ürünler belirlenir ve nedeni açıklanarak kaydedilir. Denetim ve raporlama sonrasında, geri çağırma ve advers olay bildirimi gibi ürün kalitesini doğrudan etkileyen tüm kritik sapmalar Kuruma bildirilir.

(6) Merkezde iç denetim sistemi kurulur. İç denetim SUY’a göre hazırlanır, yıllık iç denetim programına göre; personel, tesis, ekipman, dokümantasyon, üretim, kalite kontrol, şikayetler ile ilgili kendi kendini denetleme çalışmaları Kalite Güvence Sistemine uygunluğun kanıtlanabilmesi için yılda en az bir kez yapılır ve kayıtları saklanır.

İzlenebilirlik

MADDE 15 – (1) Üretim faaliyetini gerçekleştiren merkezler, anlaşmalı merkezlerden tedarik ettikleri hammaddeleri öncelikle karantinaya alır ve gerekli test sonuçlarını bekler. Testlerin ve seçim kriterlerinin tamamlanmasının ardından merkeze kabulü yapılan her bir doku merkezin SUY dosyasında tanımlanmış ve Kurum tarafından kabul edilerek onaylanmış bir kodlama sistemi ile takip edilir. Bu kodlama sistemi en az;

a) Dokunun ve hücrenin alındığı donöre ait eşsiz ve bir daha tekrarlanmayacak bir donör kodu,

b) Doku ve hücrenin işlendiği üretici doku bankasının tanımlandığı bir kodu,

c) Doku ve hücrenin üretim tarihi ve son kullanma tarihini gösteren bir kodu,

ç) Doku ve hücrenin üretim şeklini belirleyen bir kodu,

içerir.

(2) Bu kodlama sistemi, bağış esası ile alınan ve başka bir alıcıya uygulanmak üzere hazırlık faaliyeti geçiren, Yönetmelik ve bu Tebliğde geçen her doku ve hücre tipi için geçerlidir. Kodlanan dokuların kayıtları doku merkezi tarafından Kuruma bildirilir ve kayıtlar güvenli bir ortamda doku merkezinde de saklanır. Bağış esası ile elde edilip bir merkez tarafından hazırlık ve üretim işlemlerinden geçirilmemiş ve izlenebilirlik kodu almamış hiçbir doku ya da hücre dağıtılamaz, bir hasta üzerinde uygulanamaz.

(3) Bu kodlama sistemi ile her bir doku donörden alıcıya kadar izlenebilirliğe sahip olmak zorundadır.

DÖRDÜNCÜ BÖLÜM

Personelin Nitelikleri, Görev, Yetki ve Sorumlulukları

Personelin nitelikleri

MADDE 16 –(1) Merkez sorumlusu: Merkezin faaliyet yürüteceği alanlarda en az iki yıllık uygulama tecrübesine sahip olmak üzere; tıp fakültesi mezunları, üniversitelerin biyolojik bilimler alanında eğitim veren bölümlerinden mezun olanlardan merkezin faaliyeti ile ilgili alanda doktora düzeyinde eğitimini tamamlamış olan bir kişi merkezde tam gün çalışmak kaydıyla merkez sorumlusu olarak atanır. Merkez sorumlusu, merkezle ilgili Yönetmelikte sayılan tıbbi, idarî ve teknik hizmetlerin yürütülmesinden sorumludur. Faaliyet sorumlularından biri merkez sorumlusunun şartlarını haiz olması durumunda aynı zamanda merkez sorumlusu olarak da görevlendirilebilir.

(2) Kalite yönetim birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre çalışan, bu konuda deneyime sahip olduğunu belgelendirebilen, yüksekokul veya fakülte mezunu merkezin kalite yönetiminin uygulanmasından sorumlu kişidir.

(3) Kalite kontrol birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre çalışan, hücresel ürün üretimi konusunda deneyime sahip olduğunu belgelendirebilen, yüksekokul veya fakülte mezunu doku ve hücrelerin temininde, kullanımında, tüm üretim sürecinde, satış ve dağıtımında ürünlerin uygun kalitede olduğuna dair karar verilmesini sağlayan örnekleme, spesifikasyon, test etme, dokümantasyonundan sorumlu kişidir.

(4) Doku-hücre işleme birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre çalışan, en az bir yıllık hücre/doku işleme deneyimine sahip olduğunu belgelendirebilen, sağlık veya biyolojik bilimler alanlarından birinden mezun olmuş, ön kalite kontrol testlerinden geçmiş ham ürünün işlenmesi ve üretilmesi, korunmasından sorumlu kişidir.

(5) Sistem bakım sorumlusu: Merkezin; makine ve teçhizatının bakım, kalibrasyon ve idamesinden ve bilişim sisteminin düzenli çalışmasından sorumlu teknik personeldir. Bu bakım hizmet alımı yöntemi ile de gördürülebilir.

(6) İhtiyaca göre; depo, tıbbi sekreterlik, güvenlik, temizlik gibi diğer alanlarda da personel görevlendirilir.

(7) Klinik danışman: Yönetmeliğin 8 inci maddesinin beşinci ve altıncı fıkraları gereğince klinik danışmanlık hizmeti alınır. Danışmanlık hizmeti, merkezde kadrolu veya kısmi zamanlı görev yapan uzman tabipler tarafından yapılabileceği gibi ücreti hasta adına merkez tarafından karşılanmak kaydıyla, ilgili uzman tabiplere sahip olunması koşuluyla özel hastane veya tıp merkezinden hizmet satın alma yolu ile yaptırılabilir veya merkez bu hizmetlerin kamuya ait hastanelerde yapılabilmesi için gerekli tedbirleri alır. Depolama-dağıtım faaliyeti yapan merkezlerin klinik danışman tutma zorunluluğu yoktur. Dağıtım anlaşması yaptığı üretim veya ithalat-ihracat faaliyeti ile iştigal eden merkezlerin klinik danışmanları, bu merkezlerin klinik danışmanları olarak görevlidir.

Personelin görev, yetki ve sorumlulukları

MADDE 17 – (1) Merkez sorumlusunun görev, yetki ve sorumlulukları şunlardır:

a) İnsanlarda kullanılacak olan insan doku ve hücrelerinin merkezin faaliyet alanına ve gerekli şartlara uygun olarak tedarik edilmesi, test edilmesi, saklanması ve dağıtılmasını sağlar.

b) İthalat-ihracat faaliyetlerine ilişkin, üreticinin ve varsa tedarik kuruluşunun ve merkezin yürüttüğü faaliyete ilişkin ürün ve üretim yeri SUY/ruhsat başvuru dosyalarını, depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkeze ait SUY/ruhsat başvuru dosyalarını hazırlar ve Kuruma sunar.

c) Üçüncü şahıslarla yapılan her türlü sözleşmeye ait bilgi ve belgeleri temin eder ve Kuruma sunar. Sözleşme yapılan merkezin mevzuata uygun ruhsatlanmış merkez olduğunu belgeler.

ç) Personelin yetkinliğini, kalite sisteminde belirtilen uygun aralıklarla değerlendirir, raporlamasını yapar, raporları sicil dosyasında tutar.

d) Tüm personelin açık, belgelenmiş ve güncel iş tanımlarını oluşturur. Personelin görev ve sorumluluklarının açık bir şekilde belgelenmesini sağlar ve bu görev ve sorumlulukların ilgili personel tarafından öğrenilmiş olduğunu raporlar.

e) Göreve yeni atanan tüm personelin başlangıç temel eğitiminin verilmesini ve sertifikalandırılmasını sağlar.

f) Usullerin değişmesi ya da bilimsel bilginin gelişmesi ve ilgili mesleki gelişime uygun güncellenmiş eğitimin verilmesini sağlar.

g) Sorumlusu bulunduğu merkez bünyesinde kalite yönetim sistemi dokümantasyonunun oluşturulmasını, bu sistemin sürekliliğini, güncelliğini ve denetimini sağlar.

ğ) Üretim, ithalat-ihracat faaliyetleri için biyovijilans kapsamında, ciddi advers etki ve advers olaylara ilişkin Kuruma ve tüm ilgili kurum ve kuruluşlara bildirimde bulunur. Depolama-dağıtım faaliyetleri için biyovijilans kapsamında, ciddi advers etki ve advers olaylara ilişkin anlaşmalı olduğu üretim veya ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkeze, Kuruma ve tüm ilgili kurum ve kuruluşlara bildirimde bulunur.

h) Merkezin ruhsatlandırılmasından sonra, ruhsatlandırma süreçlerine ilişkin her türlü değişiklik, güncelleme ve eklemeyi, her türlü personel, bina, tesis, cihaz ve diğer fiziki şartlardaki değişikliği doğrudan Kuruma bildirir.

ı) Sözleşmeli olduğu merkezlere ait onay almış olduğu ürünlere ve kaynağına ait her türlü değişiklik, güncelleme ve eklemeyi Kuruma bildirir.

i) Beyan edilen bilgilerin ayrıntılı belgelerini tutar, Kurumca talep edildiğinde ibraz eder.

j) Merkez sorumlusu, atanmasının ardından, gerekli durumlarda yerine vekalet edecek üç kişiyi Kurumun onayına sunar.

k) Merkez sorumlusunun geçici olarak görevinde bulunmaması durumunda, üretim ve ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkezlerde vekalet etmesi için Kurumca uygun görülmüş üç kişiden birini, depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkezlerde vekalet etmesi için Kurumca uygun görülmüş bir kişiyi yerine vekil olarak bırakır. Ayrılışın bir aydan fazla sürdüğü durumlarda, Kuruma bildirimde bulunur.

l) Ürün geri çağırma prosedürünü başlatmak için değerlendirme yapmak ve gerekli faaliyetleri koordine etmek amacıyla merkez personelinden bir asil ve bir yedek kişinin görevlendirmesini yapar.

m) Tüm dosyaları Kuruma ve ilgili kamu kurumlarına sunar. Kendisinin görevde olmadığı durumlarda, tüm dosyalar vekil tarafından sunulur.

(2) Depo sorumlusu, merkez sorumlusunun denetimi altında, Yönetmelik gereğince yürütülen üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamında aşağıdaki görevleri yapar:

a) Merkezde bulundurulan ürünlerin fiziksel muayenesini yaparak uygun olanları depoya teslim alır.

b) Merkezde bulundurulan ürünlerin karantinaya alınması, karantinada bulundurulması, uygun olanların depoya nakli, uygun olmayanların imha prosedürlerinin başlatılması süreçlerini yürütür.

c) Depodaki ürünlerin kullanılmak üzere diğer bir anlaşmalı merkez veya uygulama merkezlerine sevkini sağlamak üzere ürün dağıtım sorumlusuna teslim eder, sevkiyat kayıtlarını tutar.

ç) Depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin ambalaj üzerinde yazılı bulunan ortam ve koşullarda saklanmasının takip ve kontrolünü yapar, kayıt tutar.

d) Depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin saklama koşulları ile ilgili gereken diğer iş ve işlemleri yerine getirir.

(3) Bilgi işlem ve arşiv sorumlusu; üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkezdeki bilgi işlem ve kayıtların tutulması ve arşivleme ile ilgili iş ve işlemleri yerine getirir.

(4) Ürün dağıtım sorumlusu; üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin, üretici tarafından tavsiye edilen ortam ve koşullarda merkezden diğer merkezlere veya uygulama merkezlerine ulaştırılmasını ve her basamaktaki bilgilerin merkezde kayda alınmasını sağlar.

(5) Kalite sorumlusu; kalite sistem sürecini ilgilendiren görevler dışında ikincil bir görev üstlenemez.

(6) Klinik danışman; üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamında, Yönetmeliğin 8 inci maddesinin beşinci fıkrası gereğince; verici veya alıcı seçimi, uygulanan bitmiş ürünlerin klinik sonuçlarının gözden geçirilmesi gibi tıbbi faaliyetleri gözetir, bu faaliyetler hakkında tavsiyede bulunur ve klinik kullanıcılarla uygun şekilde iletişim kurar.

BEŞİNCİ BÖLÜM

Merkezler Arası İlişkiler, Merkezlerin Üretim, İthalat-İhracat ve Depolama-Dağıtım Faaliyetlerine İlişkin Esaslar

Merkezler arası ilişkiler

MADDE 18 – (1) Merkezler;

a) Üretim faaliyeti yapan ve üretim faaliyeti kapsamındaki ürünlerini kuruluşlarından veya üretim faaliyetleri yürüten diğer merkezlerden,

b) İthalat-ihracat faaliyetleri kapsamındaki ürün ithalatlarını, sözleşme yaptıkları üretici merkezlerden veya ithalat/ihracat izni olan diğer yurt dışı merkezlerden,

c) Depolama-dağıtım kapsamındaki ürünlerini, sözleşme yaptıkları yurt içi üretici merkezlerden veya ithalat-ihracat izni olan diğer merkezlerden,

alırlar.

(2) Depolama-dağıtım faaliyetleri yürüten merkezler, ürün dağıtımlarını yalnızca uygulama merkezlerine yapabilirler.

Ürün üretimi

MADDE 19 – (1) Üretime ve ithalat-ihracata ilişkin SUY dosyaları Kuruma sunularak, bu dosyada, kalite ve güvenliği etkileyen her türlü işlem ve bu işlemlerin kontrollü şartlar altında yürütüldüğü kanıtlanır.

(2) Üretim veya ithalat-ihracat faaliyetinde bulunan merkezle yapılan sözleşmenin ve süresinin geçerli olduğuna dair evrak her yılın Ocak ayında Kuruma gönderilir, başvuru Kurum tarafından değerlendirilir ve merkez gerekli durumlarda yine Kurum tarafından denetlenir. Sözleşmenin sona ermesine rağmen Kuruma bildirimde bulunmayan merkezin faaliyetleri üç ay süre ile askıya alınır. Bu süre içerisinde sözleşmesini yenilemeyen merkezlerin çalışma ruhsatları iptal edilir.

(3) İthalat-ihracat faaliyetini yürüten merkezler, sözleşme yaptıkları merkezin ülkesindeki mevzuata uygun olarak verilmiş ruhsat veya faaliyet izin belgesini Kuruma sunarak, onaylı bir merkezle çalıştığını kanıtlar.

Depolama

MADDE 20 – (1) Merkezin faaliyet izninin, depolamayı da kapsadığı durumlarda, Yönetmeliğin 20 nci maddesinde belirtilen hükümlere ek olarak;

a) Üretim faaliyetleri yürüten doku-hücre merkezlerinin ihracat amaçlı ithal ettiği işlenmemiş ürünlere ait azami depolama süreleri beş gündür.

b) SUY dosyasında tanımlanan bitmiş ürünün saklama sürecinde olumsuzluklar saptandığında veya tüm ürünlerin raf ömrünün tamamlandığı durumlarda ya da yürürlükte bulunan diğer mevzuat hükümleri gerektirdiğinde, ürünler imha edilir. İmhaya ilişkin dosya Kuruma sunulur. İmha edilecek üründen kaynaklanabilecek bulaşmanın, diğer hammadde ve geçiş ürünlerini, çalışma ortamını ve personeli etkilememesi için ilgili işlemlerin nasıl yapılacağına dair SUY oluşturulur ve saklanır.

c) Merkezin faaliyetlerinin herhangi bir nedenle sona ermesi durumunda, depolanmış ürünler ve bunlarla ilgili tüm veri ve kayıtların Kurumca faaliyet izni verilmiş diğer merkez ya da merkezlere aktarılabilmesini temin edecek anlaşmalar yapılır. Bu anlaşmaların geçersiz kalması ya da yürütülememesi durumunda tüm veri ve kayıtlar Kuruma teslim edilir.

ç) Depolama ve dağıtım için gerekli olan, Yönetmelik ve bu Tebliğde belirtilmiş şartların yerine getirildiğini gösterir dosya ile merkez sorumlusu tarafından Kuruma başvuruda bulunulur. Başvuru dosyasında bilgi ve belgelerin tam olması durumunda, Kurum tarafından denetim yapılması sonucunda, uygunluğu halinde faaliyet belgesi düzenlenir. Bu belgenin alınmasının ardından, merkez, faaliyet gösterebilir.

Dağıtım

MADDE 21 – (1) Yönetmeliğin 22 nci maddesinde belirtilen hükümlere ek olarak;

a) Dağıtım için gerekli ruhsat alınır.

b) Dağıtım için, gerekli personel ve araç bulundurulur. Aracın üzerinde yaptığı işi tanımlayan ifade yer alır. Araçlar dağıtımın yapılacağı ürünün özelliklerine uygun muhafaza koşullarının sağlanacağı donanıma sahip olacaktır. Aracın taşıma yaptığı süre boyunca iç koşullarının kayıt altına alınmasını sağlayacak bir kayıt sistemi ve uygun muhafaza koşullarının bozulması durumunda araca ve ilgili merkezine uyarı veren bir alarm sistemi bulunur.

c) Doku veya hücrenin içerisinde taşındığı bu iş için tasarlanmış özel muhafaza kutuları bulundurulur ve araçtan bağımsız olarak muhafaza kutularının iç koşulları sıcaklık ve nem kayıt cihazları ile kayıt altına alınır.

ç) Havayolu ile yapılacak taşımalarda özel üretilmiş, taşıma koşullarına dayanıklı ve dış koşullardan etkilenmeyecek izole kabinler kullanılır. Kabinlerin içerisinde dokuların bulunduğu ikinci muhafaza kapları bulunur. Kabinlerin içerisinde ve muhafaza kaplarının içerisinde ayrı sıcaklık ve nem kayıt cihazları bulunur. Kabinlerin dışında doku-hücre taşındığına ilişkin ifade ve iç koşulların korunmasına ilişkin uyarılar yer alır.

d) Uzak noktalara sevkiyatlarda, havayolu taşımacılığı ve özel taşıma-lojistik hizmetleri bulunmuyorsa bu maddenin birinci fıkrasının (a) bendinin dördüncü alt bendinde belirtilen özel kabinler standart taşımacılık yöntemleri ile sevk edilebilir. Bu tip sevkiyatlarda Kuruma bilgi verilir.

e) Doku ve hücrelerin merkezden çıkmadan önce sıcaklık, nem ve fiziksel koşulları kayıt altına alınarak tutanakla teslim edilir. Uygulama merkezi veya diğer merkezlere teslim edilirken de aynı hususlara uyulur. Kabul ve teslimat tutanakları ile sıcaklık ve nem kayıt cihazlarının verileri bir arada saklanır.

ALTINCI BÖLÜM

Denetim, Merkezlerin Kayıt Tutma Zorunluluğu, Ciddi İstenmeyen Etki ve Ciddi İstenmeyen Olayların Bildirimi ve Geri Çağırma İşlemleri

Denetim ve kontrol ölçümleri

MADDE 22 – (1) Kurum, merkezleri ve bu merkezlerle birlikte çalışan her türlü üçüncü kişilerin tesislerini ve faaliyetlerini Yönetmelik hükümlerine uygunluk yönünden denetler.

Merkezlerin kayıt tutma zorunluluğu

MADDE 23 – (1) Kayıtlar, Yönetmeliğin 25 inci maddesindeki hükümler doğrultusunda tutulur.

(2) Ürünler uygulama merkezlerine ya da diğer merkezlere verildiğinde, durum kayıt altına alınır ve ilgili belgeler SUY dosyası talimatlarına göre arşivlenir.

(3) Ürünlerin kabul ölçütleri dahil olmak üzere geri dönen ürünlere ilişkin yapılacak işlemler, SUY kapsamında tanımlanır.

Ciddi istenmeyen etki ve ciddi istenmeyen olayların bildirimi

MADDE 24 – (1) Yönetmeliğin 26 ncı maddesindeki hükümler uygulanır.

(2) Birinci fıkradaki her türlü advers olay veya ciddi advers etki bildirimini yapmakla görevli merkez sorumluları, advers olay veya ciddi advers etkiye yol açan ya da açabileceği anlaşılan her türlü ürünün dağıtımının durdurulmasını ve geri çağırılmasını temin eder. Bu hususa ilişkin olarak biyovijilans bildirimleri merkez sorumluları tarafından advers olay veya ciddi advers etkiye yol açan ya da açabileceği anlaşılan durumlar için derhal, olağan durumda ise periyodik olarak yılda bir defa Kuruma geri bildirimde bulunur.

(3) Merkezler, bu konularda araştırma yapmak, kayıt tutmak ve bilgi iletimini sağlamak amacıyla Kurumca oluşturulacak sisteme uygun hareket eder ve bu sisteme dâhil olur.

Geri çağırma

MADDE 25 – (1) Merkezler, Yönetmeliğin 22 nci maddesinde belirtilen hükümlere göre, sorumlulukların ve yapılacak faaliyetlerin tanımlanmasını da içeren, yerinde, etkin bir geri çağırma usulü kullanılır. Bu usul Kuruma yapılacak bildirimi de içerir.

YEDİNCİ BÖLÜM

Ürünlerin Ruhsatlandırılması

Ürün ruhsat başvurusu

MADDE 26 – (1) Yurt içinde üretilecek doku ve hücre ürünlerine ruhsat almak için üretim merkezleri, faaliyet izni aldıktan sonra, Ek-5’te yer alan Doku ve Hücre Ürünleri İçin Başvuru Dosyası Hazırlanmasına İlişkin OTD Kılavuzunda belirtilen bilgi ve belgeler ile aşağıda belirtilen belgelerle birlikte Kuruma başvuru yaparlar:

a) Üretime ilişkin SUY dosyası kapsamında değerlendirilmesi sonrası Kurum tarafından düzenlenmiş İyi İmalat Uygulamaları sertifikası,

b) Üretilecek ürün listesi,

c) Doku-hücre tedarikine ilişkin hammadde temin izin belgeleri,

ç) Sterilizasyon yapan kuruluşa ait izin belgesi ve anlaşma metni,

d) Kalite sertifikaları,

e) Üreticinin diğer ülkelerdeki ortaklıklarına ilişkin belgeler,

f) Ürün izlenebilirliğini sağlamak için gerekli donör kodlarının verildiği, Kurumun onayına sunulmuş izlenebilirlik prosedürü,

g) Başvuru sahibinin hammadde temin anlaşmasının bulunduğu doku-hücre merkezleri ile sözleşmeleri ve bu merkezlerin faaliyet izin belgeleri,

ğ) İyi imalat uygulamaları çerçevesinde üretim yaptığını gösteren Kurumca düzenlenmiş faaliyet izin belgesi.

(2) İthal edilecek doku ve hücre ürünlerine ruhsat almak için ithalat-ihracat merkezleri, faaliyet izni aldıktan sonra, Ek-5’te yer alan Doku ve Hücre Ürünleri İçin Başvuru Dosyası Hazırlanmasına İlişkin OTD Kılavuzunda belirtilen bilgi ve belgeler ile aşağıda belirtilen belgelerle birlikte Kuruma başvuru yaparlar:

a) Başvuru sahibinin ilgili doku-hücre merkezleri ile anlaşma yapılan ürün grubuna ait dağıtıcı olduğuna dair sözleşmenin aslı ve onaylı Türkçe çevirisi, sözleşmenin çok yıllık olduğu durumlarda sözleşmenin devam ettiğine dair yıllık teyit yazısının aslı ve onaylı Türkçe çevirisi.

b) İthalat kapsamındaki ürünlerin, orijinal ürün üretimi (OEM) ile üretilmesi durumunda, OEM yapan üretici merkezin Tebliğin üretim ile ilgili hükümlerine ait belgelerinin asılları ve onaylı Türkçe çevirileri.

c) Başvuru sahibinin, ürünlerin Türkiye’deki ilgili ulusal mevzuata uygunluğuna dair taahhütnamesi.

ç) Başvuru sahibinin anlaşmasının bulunduğu doku-hücre merkezleri tarafından verilen, Türkiye’deki ilgili ulusal mevzuata uygunluğuna ve söz konusu doku-hücre merkezlerinin faaliyet alanına ilişkin hükümlerin kabul edildiğine dair taahhütnamenin aslı ve onaylı Türkçe çevirisi.

d) Üretici doku merkezi ve başvuru sahibinin ad ve adres bilgileri.

e) İthal edilen ürünlerde, ithalatçı, söz konusu ürünlerin Yönetmelik ve bu Tebliğ hükümleri ile düzenlenmiş iyi imalat uygulamaları standartlarını karşıladığına dair Kurumca verilmiş veya uluslararası kabul görmüş kuruluşlarca verilerek, ilgili ülkenin yetkili otoritesi tarafından onaylanmış ve Kurumca kabul edilmiş İyi İmalat Uygulamaları Belgesini sunar. Kurumca kabul edilmiş İyi İmalat Uygulamaları Belgesi bulunmaması durumunda Tebliğe uygun olarak Kuruma başvuruda bulunur. İmalatın devamı halinde, bu belgenin, geçerlilik süresi dolmadan yenilenmesi gerekir.

SEKİZİNCİ BÖLÜM

Çeşitli ve Son Hükümler

Merkezler ile üçüncü taraflar arasındaki ilişkiler

MADDE 27 – (1) Yeni bir merkezle anlaşma yapılması durumunda Yönetmelik ve bu Tebliğde belirtilen koşulları yerine getirerek yeni bir başvuru yapılır.

(2) Depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkezlerin sözleşmeli olduğu merkez ile sözleşmesinin sona ermesi durumunda faaliyet veya ruhsat belgelerinin geçerliliği sona erer.

Yurt dışı merkezlerle ilişkiler

MADDE 28 – (1) Ürünlerin yurt dışından getirilmesi veya yurt dışı merkezlere gönderilmesi işlemleri, Kurumca izin verilmiş merkezler tarafından yapılır. Depolama-dağıtım faaliyeti konusunda ruhsat veya faaliyet izni almış merkezler bu faaliyetlerini yurt dışı merkezler üzerinden yürütemezler. Yalnızca ruhsat veya faaliyet izni almış yurt içi merkezlerle anlaşma yapabilirler.

(2) İthal edilen ürünler ve bunları üreten yurt dışı merkezlerin, Yönetmelikteki kalite ve güvenlik standartlarına uygun olduğu, üretici ve ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkezlerin her biri tarafından Kuruma taahhüt edilir. Ek olarak, ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkez, yurt dışındaki merkezin, Yönetmelikte belirtilmiş olan eşdeğer kalite ve güvenlik standartlarını haiz olduğunu gösteren belgeleri Kuruma sunmakla yükümlüdür.

Ürünlerin ithali ve ihracı

MADDE 29 – (1) İnsan doku ve hücresi kaynaklı hammadde, geçiş ürünü ve bitmiş ürünlerin ithalat ve ihracatı için Kurumdan izin alınır. İthalat veya ihracat yapacak olan firma aşağıda belirtilen hususları yerine getirir:

a) Avital ürünler için aranacak belgeler şunlardır:

1) Donör ID’leri içeren sevkiyata esas iki adet paket listesi,

2) Yurt dışındaki merkezin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde üretim yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren sureti,

3) Başvuru sahibi ile yurt dışındaki merkez arasında doku ürünlerinin transferini kapsayan anlaşma metninin sureti,

4) Giriş yapılan yükleme listesinin sterilizasyon belgesinin aslı gibi olduğunu gösteren sureti,

5) Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponemapallidium) ve Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri,

6) Gönderici merkezin (İthalatı yapılacak dokular için yurt dışındaki, ihraç amaçlı üretimi yapılacak dokular için yurt içindeki tedarik kuruluşu veya doku merkezinin) idari bilgileri, adresi ve telefon numarası.

b) Vital ürünler için aranacak belgeler şunlardır:

1) Hasta ID’leri içeren sevkiyata esas iki adet paket listesi,

2) Yurt dışındaki merkezin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde üretim yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren sureti,

3) Başvuru sahibi ile yurt dışındaki merkez arasında doku veya hücre ürünlerinin transferini kapsayan anlaşma metninin sureti,

4) Sevk evrakı (hammadde için biyopsi materyali transfer evrakı ve bitmiş ürün için konşimento) ile birlikte hasta raporlama kriterleri (yaş, cinsiyet, doğum tarihi vs.) ve/veya hasta tanımlama kodları,

5) Hasta onam formları,

6) Başhekimlik kanalıyla Kuruma gönderilen, tedaviden sorumlu hekim tarafından imzalanan endikasyon onayı,

7) İlgili başvuru için Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğünden alınmış olan endikasyon onayı,

8) Hasta öyküsünü ve hastalığın prognozu ile ilgili test raporlarını ve ek bilgileri içeren epikriz raporu,

9) Hasta tarafından imzalanan, Otolog bitmiş ürün olarak hazırlanması amacıyla kendi doku/hücrelerinin yurt dışına gönderilmesini kabul ettiğine dair onay yazısı,

10) Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda, HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponema pallidium) ve HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve/veya Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri,

11) Gönderici merkezin (hammadde için uygulama merkezinin, bitmiş ürün için hücre merkezi) idari bilgileri, adresi ve telefon numarası,

12) İnsan uygulamasından sorumlu olan alıcı kuruluşun tanımlama bilgileri, adresi ve telefon numarası.

c) Hem vital hem de avital ürünler için paketlerde bulunması gerekli uyarılar şunlardır:

1) “Pakette insan dokuları/hücreleri vardır” ibaresi,

2) “DİKKATLİ TAŞIYINIZ” ibaresi,

3) “IŞINLAMA YAPMAYINIZ” ibaresi,

4) “PAKET AÇILAMAZ” ibaresi,

5) Tavsiye edilen nakil şartları (örn. serin ve dik tutunuz, vs.),

6) Güvenlik talimatnamesi ve varsa soğutma yöntemi.

(2) Kuruma ibraz edilen yukarıdaki bilgi ve belgelerin yanı sıra bu Tebliğ ekinde yer alan formların her bir yükleme paket listesi için ithalat ve ihracata esas izin belgesi başvuruları ile birlikte ürün gruplarına göre doldurularak gönderilmesi gereklidir. Başvurunun uygun bulunması halinde Kurum tarafından ithalat ve ihracata esas olmak üzere başvuru sahibine onay kodu verilir.

(3) Bir yıl içinde ülkeye giriş yapan farklı yükleme paketlerinin her birinde 1 (bir) adet olmak şartıyla, Türkiye’deki merkezde depolanmak üzere ürünlerden en az üç adet ürün şahit numune olarak eklenir ve aynı merkezde iki yıl süreyle saklanır. Bu süre zarfında risk taşımadığı anlaşılan şahit numuneler iki yılın sonunda kullanılabilir (Bu hüküm vital ürünler için geçerli değildir).

Acil durumlar

MADDE 30 – (1) Uygulama merkezleri tarafından acil alıma çıkılması durumunda, 21 inci maddenin birinci fıkrasının (ç) ve (d) bentlerinde aranan koşullarla sevkiyat yapılır.

(2) Acil durumlarda tedarik edilecek doku-hücre ürünleri için merkezde kaydı tutulmak koşuluyla ve bu Tebliğde belirtilen gerekli bilgi ve belgeler ile uygulama merkezinin acil alım yaptığına ilişkin evrakı sevkiyattan sonraki gün Kuruma gönderilir.

Sigorta

MADDE 31 – (1) Yerli üreticiler, ürettikleri her bir ürün kaynaklı komplikasyonların tedavi masraflarından sorumludur. Bu sorumlulukları içeren sigorta poliçelerini düzenlemek ve bu poliçeleri dosyalarında bulundurmakla yükümlüdürler.

(2) Yurt dışından Türkiye’ye ithal edilen her bir ürün için bu maddenin birinci fıkrasında belirtilmiş olan sorumluluklar aynen geçerlidir. Bu nedenle yurt dışından ithal edilen ürünlerin üretici firması tarafından verilmiş ürün sorumluluk sigorta poliçesi başvuru sahibi tarafından Kuruma sunulur.

(3) Yurt dışından gelen ürünler için ilave olarak başvuru sahibi tarafından taşıma, depolama ve personel hatalarını da kapsayan ürün risk sigorta poliçesi de yaptırılır.

Klinik araştırmalar

MADDE 32 – (1) Türkiye’de insan doku ve hücresi kaynaklı ürünlerle yürütülecek klinik araştırmalar için, 13/4/2013 tarihli ve 28617 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ve bu kapsamdaki kılavuzlar gereğince gerekli izinler Kurumdan alınır.

Açılmış merkezlerin uyumu

GEÇİCİ MADDE 1 – (1) Bu Tebliğin yayımlandığı tarihten itibaren, ön başvurusunu yapıp onay alarak hali hazırda faaliyet gösteren merkezler, merkez faaliyet izni almak için bu Tebliğde istenen bilgi ve belgeleri, altı ay içerisinde hazırlayıp Kuruma başvuruda bulunurlar. Başvuru dosyası uygun bulunanlar faaliyet izin belgesi ve ürün ruhsatı düzenleninceye kadar faaliyetlerine devam ederler.

(2) Faaliyet izin belgesi almış olan merkezler, altmış gün içerisinde, OTD kılavuzu kapsamında ürün ruhsat başvurusunda bulunurlar.

(3) Bu Tebliğin yayımlandığı tarihte başvuru yapmış olanlardan mevcut eksiklerini üç ay içinde tamamlayanların ön başvuruları kabul edilerek faaliyetlerine izin verilir. Birinci fıkra hükmü bunlar için de uygulanır.

Yürürlük

MADDE 33 – (1) Bu Tebliğ yayımı tarihinde yürürlüğe girer.

Yürütme

MADDE 34 – (1) Bu Tebliğ hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.

Ek-1

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku/hücre veya doku/hücre ürününün ihracatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the export of …………………… units of the aforementioned tissues/cells or tissue/cell based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara

Ek-2

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku/hücre veya doku/hücre ürününün ithalatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the import of …………………… units of the aforementioned tissues/cells or tissue/cell based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara

Ek-3

TÜRKİYE CUMHURİYETİ Republic of Turkey

SAĞLIK BAKANLIĞI Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Ministry of Health Turkish Medicines and Medical Devices Agency

AVİTAL DOKULAR İLE BUNLARDAN ELDE EDİLEN ÜRÜNLERİN İHRACAT KAYIT BELGESİ Customs Registration Form for Export of Non-viable Tissues and Non-viable Tissue Based Products
Form No: ………………….

İhracatçı doku merkezinin adı, adresi. Name and address of the exporter tissue establishment.

İthalatçı doku merkezi ve uygulama merkezi adı ve adresi. Name and address of the importer tissue establishment and implementation center.

Uygulama merkezi ithalatçı doku merkezinden farklı ülkede ise varış ülkesi. If implementation center is located in another country than that of the importer tissue establishment, country of destination.

Sigorta poliçe no. Insurance policy document no.

Ürün GTİP no. Product HS code.

Üretimin yapıldığı ülke. Country of manufacture.

Doku/hücre menşe ülke. Country of origin of tissues/cells.

İhracatı yapılacak dokuların veya doku ürünlerinin ambalaj boyutu, farmasötik formu ve varsa anatomik sınıfı. Trade name of the tissues or tissue products to be exported. (Including packaging amount, pharmaceutical form, and if any, anatomic class)

Siparişin gönderileceği taşıma yolu. (hava, kara, deniz, vs.) Route of the consignement. (air, land, sea route, etc.)

Ürün son kullanma tarihi. Expiry date of the product.

Saklama ve taşıma koşulları. Storage and distribution conditions.

Özel koşullar. Special conditions.

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku veya doku ürününün ihracatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the export of …………………… units of the aforementioned tissues or tissue based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara

Ek-4

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku veya doku ürününün ithalatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the import of …………………… units of the aforementioned tissues or tissue based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara

Ek-5

DOKU VE HÜCRE ÜRÜNLERİ İÇİN BAŞVURU DOSYASI HAZIRLANMASINA İLİŞKİN OTD KILAVUZU

Giriş

Her bir doku ve hücre ürünü için bu Kılavuz kapsamında ayrı bir ruhsat başvurusu yapılır. Başvurular, mevcut ve güncel olan tüm verileri içerir. Ruhsat başvurusu kapsamında Kuruma ibraz edilen bilgi ve belgeler, söz konusu doku ve hücre ürünlerinin güvenlilik ve etkinliği bakımından değerlendirilir. Modül 2 kapsamındaki bilgi ve belgeler, başvuru sahibi tarafından uygun şekilde ibraz edilir.

Modül 2.3, 2.4 ve 2.5'te, başvuru sahibi tarafından, doku ve hücre ürününe ait kalite, işlevsellik ve riskler kısaca özetlenir, tartışılır ve değerlendirilir.

Modül 2.6 ve 2.7'de, başvuru sahibinin kendi araştırmalarının yanı sıra diğer bilimsel verilerden elde edilen anlamlı klinik öncesi ve klinik çalışmalar ile birlikte sonuçları, tablo şeklinde gösterilir. Başvuru sahibi hangi verilerin kendi araştırmalarına hangilerinin diğer araştırmalara ait olduğunu açık şekilde ifade eder.

Modül 4, yalnızca klinik öncesinde elde edilen anlamlı verilerin gösterilmesi amacıyla sunulur (örneğin üretici tarafından yürütülen araştırmalar, üretilen doku ve hücre ürününe ait klinik öncesi sonuçlara dair sonradan aktarılan değerlendirmeler gibi bilimsel yöntemlere göre hazırlanan tıbbi deney sonuçları).

Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not düşülür. Örneğin, kemik kaynaklı ürünler için farmakokinetiğin genel anlamda önem taşımadığı durumlarda, farmakodinamik ile ilgili bilgiler önemli olabilmektedir. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin bölümlerin bulunamaması durumunda bu bilgiler ayrı bir Bölümde "Ek Bilgiler" altında gösterilerek açıklanır.

Diğer ayrıntılı açıklamalar ilgili bölümlerde belirtilmiştir.

MODÜL 1: İDARİ BİLGİLER

1.0 Kapak Yazısı
1.1 İçindekiler Tablosu
1.2 Başvuru Formu

MODÜL 1.2 KAPSAMINDAKİ DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ RUHSAT BAŞVURU FORMLARI

TAAHHÜTNAME VE İMZA

BAŞVURUYA KONU DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ İLE İLGİLİ AÇIKLAMA:

BAŞVURU SAHİBİ:

Merkez Sorumlusu ve Firma Adı*:

Adres:

Telefon:

E-posta:

BAŞVURU SAHİBİ YETKİLİ KİŞİSİ: **

Adı:

Görevi:

Başvuru sahibi;

· Başvurusunda, kalite, işlevsellik, güvenlilik ve etkinlik ile aynı zamanda doku veya hücre ürünü kullanımından doğacak riskleri tanımlayan risk değerlendirmesi ile ilgili, amacına uygun bilgileri ve belgeleri eksiksiz olarak ibraz ettiğini,

· Doku veya hücre ürününü, firma olarak, kendi adı altında piyasaya sürmek istediğini teyit eder.

BAŞVURU SAHİBİ VEYA YETKİLİ KİŞİ:

İmza

Adı

Yer

Tarih

[ ]

Ticari sicil kaydı sureti için bkz. Ek 4.1

[ ]

Başvuru vekaleti için bkz. Ek 4.2

1.2.1 Başvuru şekli

1. BAŞVURU ŞEKLİ
[ ]	DOKU VE HÜCRE ÜRÜNLERİNE İLİŞKİN TAM BAĞIMSIZ BAŞVURU Doku veya hücre ürününe ait çalışmalar ve toplanan bilgiler; dayanıklılık, işlevsellik, riskler, mikrobiyolojik, kimyasal ve fiziksel denetimler ile ilgili idari bilgi ve belgeleri içeren tam dosya başvurusu.
[ ]	İTHALAT FAALİYETLERİ KAPSAMINDAKİ DOKU VE HÜCRE ÜRÜNLERİ İÇİN UYGUNLUK SERTİFİKASI BAŞVURUSU Doku veya hücre ürünlerinin piyasaya sürülmesi ile ilgili olarak üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım ile ilgili faaliyet yapan kuruluşların faaliyetlerini, 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat metinleri kapsamında yürüttüklerine dair Kurumdan uygunluk sertifikası alınmasına dair başvuru.

1.2.2 Doku ve hücre ürününe ait bilgiler

2.	DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜNE AİT BİLGİLER
2.1	TOPLANAN DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜNE ETKİLİ BİLEŞEN(LER)İ İLE BİLEŞEN(LER)İN TANIMI:
2.1.1	TOPLANAN DOKUNUN TANIMI
[ ]	Cilt dokusu
	Lütfen belirtin
[ ]	Kardiyo-vasküler
	[ ] Damarlar: Lütfen belirtin
	[ ] Kalp kapakçıkları: Lütfen belirtin
	[ ] Perikard
	[ ] Diğer: Lütfen belirtin
[ ]	Kas- İskelet dokusu
	[ ] Tüm kemikler
	[ ] Kemik ürünü
	[ ]Femur
	[ ] Spongiosa
	[ ] Kortikalis
	[ ] Diafiz
	[ ] Diğer: Lütfen belirtin
	[ ] Tibia
	[ ] Spongiosa
	[ ] Kortikalis
	[ ] Diafiz
	[ ]Diğer: Lütfen belirtin
	[ ]Kulak kemikçiği
	[ ]Diğer: Lütfen belirtin
	[ ]Yumuşak Doku
	[ ]Sinirler: Lütfen belirtin
	[ ]Fasya: Lütfen belirtin
	[ ]Diğer: Lütfen belirtin
[ ]	Tümör dokusu
[ ]	Plasenta
[ ]	Amnion
[ ]	Hücre Ürünü
[ ]	Diğer: Lütfen belirtin

2.1.2	DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ ETKİLİ BİLEŞEN(LER)İ VEYA ETKİLİ DOKUNUN TANIMI:
	Lütfen açıklayın/belirtin.

2.1.3	TÜR VE MİKTARA GÖRE BİLEŞİM:
	(ETKİLİ BİLEŞEN(LER) VE YARDIMCI MADDELER İLE İLGİLİ BİLGİLER VE TANIMLAR)
	Lütfen açıklayın/belirtin.
2.1.2	DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ ETKİLİ BİLEŞEN(LER)İ VEYA ETKİLİ DOKUNUN TANIMI:
	Lütfen açıklayın/belirtin
2.1.3	TÜR VE MİKTARA GÖRE BİLEŞİM: (ETKİLİ BİLEŞEN(LER) VE YARDIMCI MADDELER İLE İLGİLİ BİLGİLER VE TANIMLAR)
	Lütfen açıklayın/belirtin.

2.2	TOPLANAN DOKU, DONÖR İLE İLGİLİ TESTLER, DOKU TESTLERİ, DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ İŞLEME YÖNTEMİ, SAKLAMA KOŞULLARI VE DEPOLAMA İLE İLGİLİ ÖZET BİLGİLER
	Avital ürünler için; nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponema pallidium) ve Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri. Vital ürünler için; nükleik asit testi (NAT) ile birlikte Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda, HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponema pallidium) ve HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve/veya Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri.
2.2.1	DOKU VE HÜCRE KAYNAĞI İLE İLGİLİ BİLGİLER
[ ]	Ölüden bağışlanan
	[ ] Donörün rızası ile.
	[ ] Diğer kişilerin rızası ile.
	[ ] Kaynak doku veya hücre ülkesine ait ulusal mevzuat gereğince, itiraz düzenlemesi ile başka ülkelerden dışalım (İnsan Doku Ve Hücre Yönetmeliği Uygunluk Taahhütnamesi).
[ ]	Canlı donörlerden alma
	[ ] Bilgilendirilmiş olur formu ile doku veya hücre alınması.
	[ ] Reşit olmayan kişilerden alınan kemik iliği.
	[ ] Özel durumlarda alınan dokular.
	[ ] Otolog geri aktarım için doku veya hücre alınması.
	[ ] Kaynak doku ülkesine ait ulusal mevzuat gereğince, itiraz düzenlemesi ile başka ülkelerden dışalım.

2.2.2	DONÖR BİLGİLERİ İLE BİRLİKTE DOKU VE HÜCRE TESTLERİ HAKKINDA BİLGİLER
[ ]	27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" gereğince belirlenen donör seçimi kriterleri.
[ ]	27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" gereğince yürütülen serolojik testler.
[ ]	Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs) TPHA (Treponema pallidium hemaglutinasyon) ve Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belge.
[ ]	Mikrobiyolojik- Enfeksiyon Teşhisi.
[ ]	Diğer: Lütfen belirtin.

2.2.3	ÖN HAZIRLIK VE İŞLEME YÖNTEMİ İLE İLGİLİ BİLGİLER:
[ ]	Lütfen doku ve hücre ürünü üretimi ile ilgili işleme yöntemini, 4.3'e ek olarak kısaca belirtiniz.
	[ ]Fiziksel işlem (örneğin termik işlem, iyonize ışınlar ile işlem, v.s.): Lütfen belirtin.
	[ ]Kimyasal işlem: Lütfen belirtin.
	[ ]Biyokimyasal/ biyolojik işlem: Lütfen belirtin.
[ ]	Sterilizasyon prosedürü: Lütfen belirtin.
[ ]	Lütfen doku alma, işleme tekniği aşamaları ve denetimi ile ilgili akış şemasını, 4.4'e ek olarak açıklayınız.
[ ]	Doku ile ilgili çalışma/işlem, endüstriyel prosedür ile gerçekleştirilmektedir.

2.2.4	SAKLAMA KOŞULLARI İLE İLGİLİ BİLGİLER:
[ ]	Avital doku, doku iskelesi içerisinde saklanmıştır.
[ ]	Çözelti/taşıyıcı içerisinde saklanmıştır Lütfen belirtin.
[ ]	Koruyucu madde ilavesi Lütfen belirtin.
[ ]	Şoklama yöntemiyle kurutulmuştur.
[ ]	Dondurularak saklanmıştır.
[ ]	Sıvı azot içerisinde saklanmıştır.
[ ]	Diğer: Lütfen belirtin.

2.3	TİCARİ ŞEKLİ
[ ]	[ ] Katı Maddesi / [ ] Jel, Pasta veya benzeri / [ ] Bone Morphogenic Protein /[ ] Çözelti, Süspansiyon [ ] değişmeyen yapı (Örneğin Kalp kapakları)
	Kemik malzemesi için:
	[ ] Minerallerinden arındırılmamış kemik matriksi.
	[ ] Minerallerinden arındırılmış kemik matriksi (DBM).
[ ]	Şekil tanımı (örneğin yuvarlak, yarı yuvarlak, kalem, küp) Lütfen belirtin.
[ ]	Yapı tanımı (örneğin granül, kemik kiti, kemik, matriks, toz vs.) Lütfen belirtin.
[ ]	Diğer: Lütfen belirtin.

2.4	KULLANIM ŞEKLİ VE SÜRESİ
[ ]	Sürekli ve sabit.
[ ]	Diğer: Lütfen belirtin.

2.5	AMBALAJ BOYUTU
	[ ] İç ambalaj
	Diğer: Lütfen belirtin.
	İç ambalajın niteliği.
	[ ] Dış ambalaj
	Diğer: Lütfen belirtin.
	[ ] Diğer iç veya dış ambalajlar
	Diğer: Lütfen belirtin.
	İç veya dış ambalaj kutusu.

2.6	SON KULLANMA TARİHİ İLE İLGİLİ BİLGİLER

2.6.1	SON KULLANMA TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
	Diğer: Lütfen belirtin.

2.6.2	AMBALAJ AÇILDIKTAN SONRAKİ SON KULLANMA TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
	[ ] Cerrahi girişim ile süresiz kullanım
	Diğer: Lütfen belirtin.

2.6.3	HİDRATASYON SONRASINDA SON KULLANMA TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
	[ ] Süresiz kullanım.
	Diğer: Lütfen belirtin.

2.7	SAKLAMA KOŞULLARI
	°C +/- Depolama
	Diğer Bilgiler:

2.8	SEVKİYAT KOŞULLARI
	°C +/- Sevkiyat
	Diğer Bilgiler:

2.9	ÖDEME ŞEKLİ
[x ]	Reçeteyle satılır.

2.10	DİĞER ÜLKELERDEKİ RUHSAT/İZİN DURUMU
	Ürünün diğer ülkelerdeki ruhsat/izin durumu.

2.11	ÜRÜN VE HASTA SİGORTALARI
	Yurt dışından ithal edilen ürünlerin üretici firması tarafından verilmiş sorumluluk sigorta poliçesi başvuru sahibi tarafından Kuruma sunulur Yurt dışından gelen ürünler için ilave olarak başvuru sahibi tarafından taşıma, depolama ve personel hatalarını da kapsayan ürün risk sigorta poliçesi de yaptırılır.

1.2.3 Merkez sorumluları, üretim yerleri, denetleme laboratuvarları.

3. MERKEZ SORUMLULARI, ÜRETİM YERLERİ, DENETLEME LABORATUVARLARI
3.1	27/10/2010 TARİH VE 27742 SAYILI RESMİ GAZETEDE YAYIMLANARAK YÜRÜRLÜĞE GİREN "İNSAN DOKU VE HÜCRELERİ VE BUNLARLA İLGİLİ MERKEZLERİN KALİTE VE GÜVENLİĞİ HAKKINDA YÖNETMELİK" GEREĞİNCE ATANAN MERKEZ SORUMLUSU
	Kişi adı:
	Ünvanı:
	Adres:
	Telefon:
	Faks:
	E-posta:

3.2	ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE MERKEZİ, DENETLEME LABORATUVARLARI, İŞLEME TEKNİĞİ
3.2.1	ÜRETİLEN DOKUNUN/DOKULARIN PİYASAYA SÜRÜLMESİNE İZİN VEREN ÜRETİCİ DOKU MERKEZİ:
	Kişi adı/Firma:
	Adres:
	Ülke:
	Telefon:
	Faks:
	E-posta:
	[ ]		Üretim yeri izni bkz.ek 4.7
3.2.2	ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE MERKEZ(LER)İ, GEREKLİ DURUMLARDA ÜRETİM İLE İLİŞKİLİ DİĞER ÜRETİCİ DOKU MERKEZ(LER)İ
	Kişi adı/Firma:
	Adres:
	Ülke:
	Telefon:
	Faks:
	E-posta:
	İlgili üretici doku/hücre merkezinde uygulanan üretim şeklinin kısa tanımı:

	[ ]	Ek 4.8 içerisinde yer alan, üretim prosesine katılan üretici doku/hücre merkezlerinin sıralı planı.
	[ ]	Ek 4.9 içerisinde yer alan, doku merkezi ruhsat ve çalışma izni suret(ler)i.
	TÜRKİYE DIŞINDAKİ ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE MERKEZLERİ:
	[ ]		Ek 4.10 içerisinde yer alan, doku/hücre ve ilgili doku/hücre ürününe ilişkin ithalat izin ve sertifika suret(ler)i.

3.2.3	ÖRNEKLEME TESİSLERİ
	[ ]		Örnekleme tesisleri listesi için bkz. EK 4.11
	[ ]		Doku alımı ve laboratuvar testi izinleri için bkz. Ek 4.12
3.2.4	DENETLEME LABORATUVAR(LAR)I
	Kişi adı/Firma:
	Adres:
	Ülke:
	Telefon:
	Faks:
	E-posta:
	[ ]		Doku/hücre alımı ve laboratuvar testi izinleri için bakınız Ek 4.13
	TÜRKİYE DIŞINDAKİ ÜRETİCİ DOKU MERKEZLERİ:
	[ ]		GMP (iyi imalat uygulamaları)-Sertifikası veya laboratuvar denetiminde uygun eşdeğerler sureti için bkz. Ek 4.14
3.2.5	ORTAK ÜRETİCİ
	Kişi adı/Firma:
	Adres:
	Ülke:
	Telefon:
	Faks:
	E-posta:

1.2.4 Ekler listesi

[ ]	4.1	Ticari sicil kaydı sureti.
[ ]	4.2	Başvuru vekâleti.
[ ]	4.3	İşleme yöntemine ait kısa özet.
[ ]	4.4	Doku ve hücre alma, işleme tekniği aşamaları ve denetimi ile ilgili akış şeması.
[ ]	4.5	Merkez sorumlusu ile ilgili doku merkezi arasındaki sözleşme.
[ ]	4.6	Merkez sorumlusunun Kurum tarafından onaylandığına dair belge.
[ ]	4.7	Ürünleri piyasaya süren üreticiye ait üretim yeri izin belgesi.
[ ]	4.8	Üretim prosesine katılan üretici doku merkezlerinin sıralı planı.
[ ]	4.9	Doku ve hücre merkezi ruhsat ve çalışma izni suret(ler)i (Üretim yerleri).
[ ]	4.10	Doku/hücre ve ilgili doku/hücre ürününe ilişkin ithalat izin ve sertifikalarına ait suret(ler).
[ ]	4.11	Örnekleme tesisleri listesi.
[ ]	4.12	Doku ve hücre alımı ve laboratuvar testi izinleri (Örnekleme Tesisleri).
[ ]	4.13	Doku ve hücre alımı ve laboratuvar testi izinleri (Denetleme Laboratuvarları).
[ ]	4.14	GMP-Setifikası veya laboratuvar denetiminde uygun eşdeğerler sureti.
[ ]	4.15	Diğer ekler.

1.3 Ürün Bilgisi

1.3.1 KÜB, KT, ambalaj
1.3.2 Ambalaj-etiket taslakları

1.4 Uzmanlar Hakkında Bilgi

1.4.1 Kalite Sorumlusu

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı gereğince, bu uzman raporunu, kalite konusunda tanzim ettiğini tasdik eder.

KALİTE:

Uzman Adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..
Tarih:

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği gereği, tanzim edilecek olan uzman raporu, ilgili alandaki bilgi birikimi, uzmanlık eğitimi ve pratik çalışma tespiti ile ilgili kısa özet eklenir.

1.4.2 Klinik Danışman

1.4.2.1 Klinik Öncesi (Validasyon Gerektiren Durumlarda)

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı gereğince, bu uzman raporunu, klinik öncesi konusunda tanzim ettiğini tasdik eder.

KLİNİK ÖNCESİ:

Uzman adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..
Tarih:

1.4.2.2 Klinik

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı gereğince, bu uzman raporunu, klinik konusunda tanzim ettiğini tasdik eder.

KLİNİK:

Bilirkişi Adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..

Tarih:

MODÜL 2: GENEL ÖZETLER

2.1 İçindekiler Tablosu
2.2 Giriş
Genel giriş yazısında, ürünün etki mekanizması ve amaçlanan klinik uygulama kısaca belirtilir. Bu metin en fazla 1-2 sayfadır.

2.3 Genel Kalite Özeti
Genel olarak "Genel kalite özeti (GKÖ)", Modül 3 kapsamında ayrıntılı şekilde gösterilen verilere ilişkin özettir. GKÖ içerisinde, Modül 3 veya başvurunun diğer bölümlerinde bulunan bilgileri, verileri veya gerekçeli açıklamaları içermemelidir.

Modül 3 ile ilgili uygun bir özet sağlanabilmesi amacıyla, GKÖ kapsamında, Modül 3 altındaki her bölümde yeterli açıklamalar yapılır (bkz. aşağıdaki alt maddeler). İşleme yöntemi, doku ve hücre ürünü üretimi kapsamındaki mikrobiyolojik, kimyasal ve fiziksel incelemelere ait sonuçlar ve kullanılan yöntemlerin özeti net şekilde açıklanır. Özellikle, işleme yönteminin, dokuyu klinik olarak etkisiz veya hastalar için zararlı şekle getirmediği net şekilde ifade edilir. Gerekli durumlarda önemli klinik öncesi veya klinik verilere işaret edilir.

GKÖ içerisinde ayrıca ürün ile ilgili kritik kod parametreleri sunulur. Kılavuzun maddelerine uygun olmayan durumlarda bu durum gerekçeli olarak açıklanır. Ayrıca doku ve hücre ürünü üretimindeki en önemli kalite bakış açısı anlatılır. Ek olarak, örneğin toksikolojik incelemeler ile ortaya çıkan kirliliğin kalifikasyonu gibi Modülü 3, 4 ve 5 içerisindeki bilgiler birleştirilir. Diğer modüller ile ilgili belirli çapraz uyarıların burada belirtilmesi gerekir. Doku ve hücre ürünü üretimindeki önemli işlem ve çalışma prosedürlerinin, 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" hükümlerine uygunluğu açıklanır.

Varsa etkin maddenin jenerik (cins) adı, jenerik olmayan adı, Avrupa kodeksine göre adı ve yaygın kullanılan adı ifade edilmelidir.

2.3.S Etkin madde.
2.3.S.1 Genel bilgi (ad, üretici).
2.3.S.2 Üretim (ad, üretici).
2.3.S.3 Tanımlama (ad, üretici).
2.3.S.4 Etkin maddenin kontrolü (ad, üretici).
2.3.S.5 Referans standartlar veya materyaller (ad, üretici).
2.3.S.6 Kap kapak sistemi (ad, üretici).
2.3.S.7 Stabilite (ad, üretici).

2.3.P Bitmiş ürün (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.2 Bitmiş ürün geliştirme (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.3 Üretim (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.4 Yardımcı maddelerin kontrolü (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.5 Bitmiş ürünün kontrolü (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.6 Referans standartlar veya materyaller (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.7 Kap kapak sistemi (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.8 Stabilite (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).

2.3.A.1 Tesisler ve donanım (ad, üretici)
2.3.A.2 Yabancı kimyasal maddelerin güvenlilik değerlendirilmesi (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu)
2.3.A.3 Yardımcı maddeler
2.3.R Bölgesel bilgi

2.4 Klinik Öncesi Genel Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için klinik öncesi genel özet:

Klinik öncesi genel özet, doku ve hücre ürününe ait farmakolojik, farmakokinetik ve toksikolojik incelemeleri eksiksiz ve kritik değerlendirme ile anlatır.

Ürünün işlevselliği ve riskler ile ilgili klinik öncesi sonuçlar kısaca belirtilir. Ürünün klinik öncesinde tanımlanması, özellikle immünojenisite, lokal tolerans ve biyomekanik stabilite durumuna ait temel unsurlar kısaca belirtilir. Ayrıca, klinik öncesi ile ilgili olarak, belirli bir hastada kullanıma yönelik hazırlanan doku ve hücrenin güvenliliği ve uyumunu yeterli şekilde belgeleyebilmek amacıyla, diğer bilimsel verilere kısaca değinilir ve ilgili açıklamalar yapılır. Bu aşamada benzer ürünlere ait özellikler dikkate alınır. Başvuru sahibi tarafından uygulanan araştırmalar sonuçları yerine, daha önceden yayımlanan bilimsel literatür ve referansların kullanılması durumunda, bu durum ayrıntılı şekilde gerekçeleri ile birlikte açıklanır.

Klinik öncesi program gerekçeleri ile birlikte açıklanır. Araştırmaları kapsayan ilgili mevzuat metinlerine atıf verilir ve bu mevzuata göre farklılıklar gerekçeleri ile birlikte tartışılır. Sunulan araştırmalara ait iyi laboratuvar uygulaması (GLP) yapılandırması gösterilir. Araştırmalar kapsamında uygulanan işlemlere ait mevcut kalite verileri ve gerekli durumlarda, güncel üretim talimatlarına göre üretilen ve denetlenen işlemlerin kalitesi tartışılır. Klinik öncesi sonuçlar ve Doku ve hücre ürününe ait kalite, benzer ürünlerde ortaya çıkan klinik araştırma sonuçları ve bulgulardan elde edilen muhtemel bağlantılar ifade edilir.

Klinik öncesi genel özet içerisinde, Modül 2.6'da bulunan, tablo şeklindeki özetlere işaret edilir.

2.4.1 Klinik öncesi denetleme strateji özeti

2.4.2 Farmakodinamik

Farmakodinamik etkiler, etki mekanizması ve olası yan etkilerin gösterilmesine yönelik araştırmalar ve diğer bilimsel veriler açıklanarak değerlendirilir. Ayrıca, kritik noktalar uygun şekilde tartışılır.

2.4.3 Farmakokinetik

Farmakokinetik incelemeler, prensipte, doku ve hücre ürünleri için önem teşkil etmemektedir. Ancak dokuların ve hücrelerin işlenmesi veya etkin ve yardımcı maddelerin modifikasyonu bu tür araştırmaları gerekli kılabilir. Bu durumda, kullanılan inceleme yöntemlerinin uygunluğu kanıtlanır.

2.4.4 Toksikoloji

Muhtemel toksik etkilerin başlangıcı, şiddeti ve süresi, doza bağımlılığı ve geri dönüşüm (reversibilite) derecesi ile birlikte tür veya cinsiyete bağlı farklılıklar değerlendirilir ve tartışılır. İnsan üzerindeki uygulama ile ilgili klinik olmayan sonuçlar tartışılır.

2.4.5 Ek bilgiler

Bu modülde bulunan bölümlere uymayan değerlendirmelere yönelik önemli diğer veriler ve bulgular burada gösterilerek değerlendirilir.

2.4.6 Genel bakış ve sonuç

"Genel bakış ve sonuç" bölümünde, doku ve hücre ürününün klinik öncesi araştırmalara ait özellikleri net şekilde gösterir. Öngörülen klinik kullanım için, ürün güvenliği bakımından, kabul edilebilir ve doğru gerekçelendirilmiş sonuçlar sunulur. İnsanlarda, bitmiş ürünün güvenilir kullanımı bakımından, farmakolojik, farmakokinetik ve toksikolojik incelemelerden gelen klinik öncesi bulguların içeriği tartışılır.

2.4.7 Literatür ve referanslar

2.5 Klinik Genel Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için klinik genel özet:

"Klinik genel özet" bölümünde, ruhsat başvurusunda ibraz edilen klinik verilere yönelik kritik analiz sunulur. Doku ve hücre işlevselliği ve riskleri, bu kapsamda doku ve hücrenin etkinliği, yan etkiler, kullanım alanları ve kullanım şekli, bilimsel verilerle gösterilmelidir. Bunun için, üreticinin kendi araştırma sonuçlarından elde edilen ve ayrıca bilimsel literatürden sağlanan veriler ve aynı şekilde hazırlanan Doku ve hücre ürünlerine ait klinik sonuçlara ilişkin sonradan kaydedilen değerlendirmeler dâhil edilebilir. Doku ve hücre ürününe ait yarar-risk ilişkisi tartışılır.

Modül 2.7 içerisinde bulunan klinik özetlerin Modül 5 kapsamında ifade edilen klinik özetlere ait ayrıntılı özeti içermesi durumunda, bilgiler tekrarlanmamalıdır. Burada, diğer tüm önemli bilgilere (örn. klinik içerik, hayvan veya ürün kalite sorunları) ait tartışma ve açıklama bulunur. Bu durumda, "Klinik özetler" içerisinde gösterilen kullanım, verilere, araştırma raporlarına ve diğer önemli raporlara dayandırılır.

Özet içerisinde ayrıca, gelişim programına ve araştırma sonuçlarına ait güçlü ve zayıf noktalar ifade edilir. Bitmiş ürünün öngörülen kullanımına yönelik yarar ve riskler, araştırma sonuçları, spesifik kullanıma ait ön bilgiler gerekçeleri ile sunulur, analiz edilir ve tanımlanır.

Bu amaçlara uygun olarak klinik özette bulunması gereken bilgiler aşağıdaki gibidir:

Araştırma tasarımı ile ilgili stratejik kararlar dâhil olmak üzere, Doku ve hücreye ait klinik geliştirme programına yönelik açıklamalar
Araştırma tasarımı ve araştırma sürecine ait kalite değerlendirmesi ve iyi klinik uygulamalar (GCP)'a uygunluğu kanıtlayan ifadeler
Önemli sınırlamalar dahil olmak üzere, klinik bulgular hakkında kısa özet (örn. önemli ölçüm aletleri ile karşılaştırma yapmaya yönelik veriler, belirli bir hasta popülasyonu hakkında bilgiler, bitmiş ürün veya kombinasyon tedavisi çerçevesinde ürünün kullanımına ilişkin önemli açıklamalar).
Önemli klinik araştırmalar temelinde, yarar ve risklerin açıklamalı değerlendirmesi, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili sonuçlar, önerilen dozu ve endikasyon(lar), gerekçeleri ile açıklanır. Değerlendirme çerçevesinde, bitmiş ürünün kullanımı, uzmanlık bilgileri veya diğer önlemlerin, pozitif yarar-risk ilişkisini sağladığı kanıtlanır.
Doku ve hücrenin güvenlilik ve etkinliği bakımından, klinik geliştirme sürecinde ortaya çıkan sorular ve zorluklar tartışılır, çözüm yolları gösterilir.
Çözümlenememiş sorunlara değinilir ve bu sorunların ruhsat başvurusunda sorun teşkil etmediği açıklanır. Bu planların, bu problemlerin incelenmesi ve açıklığa kavuşturulması açıklanmalıdır.
Kullanıma yönelik önemli veya farklı ön bilgiler açıklanır.

Klinik özetteki ifadeler ayrıntılı şekilde açıklanır. Uygun durumlarda diyagram ve metin içerisinde dar çerçeveli tablolar, kısa ve öz anlatım sağlanması bakımından eklenir. Başvurunun diğer bölümlerinde tam kapsamlı olarak sunulan veriler bu bölümde sunulmaz. Modül 2.7 ve/veya 5 kapsamında ifade edilen ayrıntılı veri ve bilgilerle çaprazlama yapılır.

2.5.1 Klinik gelişim stratejisi ve programı

2.5.2 Klinik farmakoloji özeti

2.5.3 Etki/ İşlevsellik özeti

2.5.4 Güvenlik özeti

2.5.5 Kullanıma bağlı risk değerlendirmesi

2.5.6 Ek bilgiler

2.5.7 Literatür ve referanslar

2.6 Klinik Öncesi Yazılı ve Çizelgeli Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için klinik öncesi verilerin tablo şeklinde özeti:

Modül 2.6 içerisinde mevcut olan klinik öncesi veriler özetlenerek tablo şeklinde gösterilir. Veriler, üreticinin araştırmalarından veya aynı şekilde üretilen diğer Doku ve hücre ürünleri ile ilgili yayınlardan veya klinik öncesi özellikler gibi diğer bilimsel verilere ait mevcut araştırmalardan seçilebilir. Bu veriler Doku ve hücre işlevselliği ve olası risklerin değerlendirilmesi bakımından uygun olmalıdır. Burada özellikle ürüne ait olası immünojenisite ve lokal tolerans, biyokimyasal/biyomekanik stabilite özellikleri, ayrıca yardımcı madde eklenmesi sonucunda meydana gelebilecek önemli ve olası toksikolojik bulgular da dikkate alınmalıdır.

Araştırmaların laboratuvar ortamında yürütüldüğü durumlarda, bu araştırmalar, organizma üzerinde doğal koşullarda yapılan araştırmalardan önce sıralanır. Farmakokinetik veya toksikoloji gibi benzer araştırmalar tablo şeklinde gösterilir ve araştırmalarda kullanılan hayvan türü, kullanım şekli ve süresi (öncelikle en kısa süre) sırayla belirtilir.

Kullanılan hayvan modellerin seçimi özet şeklinde gerekçelendirilerek farklı hayvan modellerinin kullanılması durumunda, tür ve spesifik farklılıklar karşılaştırmalı olarak gösterilir.

Bitmiş ürün veya klinik öncesi incelemelerdeki etkili bileşenler veya yardımcı maddelerin dozu, insanda öngörülen tedavi dozu bakımından tanımlanır.

Mevcut veriler tablo şeklinde yansıtılır. İlgili sunum, aşağıdaki örnek tablolara göre yapılmalıdır. Verilerin farklı bir format gerektirmesi durumunda, tablolar uygun şekilde uyarlanır. Gerekli durumlarda veya verilerin karmaşıklığı nedeniyle, kısa metin açıklamaları eklenebilir.

2.6.1 Farmakodinamik

2.6.2 Farmakokinetik

2.6.3 Toksikoloji

2.6.4 Ek bilgiler

Klinik öncesi inceleme/sonuçların sunumu ile ilgili örnek tablolar:

Tablo 1.1: Önemli yayınların özeti

Kaynak	Başlık	Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş, ağırlık…	Kullanılan doku ve işleme yöntemi	Deney tasarımı	Araştırılan konu	Sonuç(lar)

Tablo 1.2: Klinik öncesi araştırmaların özeti

Üretici tarafından yürütülen araştırmalar
Araştırmanın adı Diğer araştırmalar	Başlık	Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş, ağırlık…	Kullanılan doku ve işleme yöntemi	Uygulanan dokunun türü	Araştırma başlangıç tarihi(gün.ay.yıl)	Araştırmanın tamamlanma tarihi(gün.ay.yıl)

Diğer araştırmalar
Araştırmanın adı	Başlık	Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş, ağırlık…	Kullanılan doku ve işleme yöntemi	Uygulanan dokunun türü	Araştırma başlangıç tarihi(gün.ay.yıl)	Araştırmanın tamamlanma tarihi(gün.ay.yıl)

Tablo 2: Yürütülen araştırmalar veya önemli yayınlara ait sonuçlar

	Araştırma adı/ Başlık 1	Araştırma adı/ Başlık 2
Deney tasarımı(tek/tekrarlamalı doz vs.)
Kullanılan hayvan türü
Hayvan sayısı
Uygulanan doku türü
Kullanıldıysa, ölçüm aleti
Kullanım şekli
Sonuç(lar)(Farmakodinamik, lokal tolerans, immünojenisite, toksitite vs.)
Başvuruya esas Doku ve hücre bakımından önemi
Diğer

Yukarıdaki tablo, Farmakoloji, Toksikoloji ve diğer verilerin araştırılmasında, aşağıdaki sıraya uygun şekilde doldurulur. Doldurma alanlarının yetersiz kalması durumunda, her bir araştırma için farklı bir tablo oluşturulabilir.

2.7 Klinik Özetler

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için klinik verilerin tablo şeklinde özeti:

Klinik özet, tüm klinik verilerin ayrıntılı, somut, kısa özetidir. Doku ve hücre ile ilgili olarak üreticiye veya meta-analiz, yayın ya da klinik araştırmalar/gözlemsel çalışmalar gibi diğer bilimsel verilere ait mevcut araştırmalar, sonuçlar dahil olmak üzere, tablo şeklinde gösterilir. Değerlendirilecek olan doku ve hücre ürününün etkinlik/işlevselliği ve olası risklerin değerlendirilmesinde önem teşkil eden tüm veriler belirtilir. Modül 2.7'de yer alan verilere genel bakış sağlayan bu metin, klinik veriler ile ilgili tartışmaları veya yorumları içermez.

2.7.1 Klinik farmakoloji çalışma özeti
2.7.2 Klinik etkinlik özeti
2.7.3 Güvenlilik özeti
2.7.4 Literatürler (SCI ve benzeri indekslerde kayıtlı bilimsel yayınlar)
2.7.5 Ek bilgiler - Bireysel çalışmaların özeti

Klinik araştırma verilerinin sunumu ile ilgili örnek tablolar:

Tablo 1.1: Yürütülen ve tamamlanan klinik araştırmaların özeti

Araştırma no.su	Eudra-CT (varsa)	Araştırma Başlığı	Ulusal/ Uluslararası	Merkez sayısı	Dahil edilen hasta sayısı	Araştırma başlangıcı örn. FPFV	Araştırmanın tamamlanması örn. LPLV
1
…

Tablo 1.2: Devam eden klinik araştırmaların özeti

Araştırma no.su	Eudra-CT (varsa)	Araştırma Başlığı	Ulusal/ Uluslararası	Merkez sayısı	Dahil edilen hasta sayısı	Araştırma başlangıcı örn. FPFV	Araştırmanın tamamlanması örn. LPLV
1
…

Tablo 2. Doku ve hücre etkinlik/işlevselliğinin incelenmesi

Araştırma başlığı	Araştırma 1/ Literatür referansı	Araştırma 1/ Literatür referansı	Araştırma 1/ Literatür referansı
Hedef
Endikasyon
Doku ve hücre, işleme tekniği, doz, vs.
Ölçüm aleti
Araştırma tasarımı
Sabit parametreler
Hasta popülasyonu
Sayı, yaş, cinsiyet, ağırlık, anamnez, vs.
Dahil etme kriterleri
Hariç tutma kriterleriSonlanma noktaları
Birincil, ikincil
Tedavi
Sonuç örn. ITT (intention-to-treat), ATP (according-to-protocol)
Değerlendirme
Not
Araştırmadan ayrılan kişi sayısı

Doku ve hücre ürününe göre, diğer tablolar gerekli durumlarda düzenlenebilir.

Tablo 3: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından yürütülen araştırmalar

*İstenmeyen olayların (undesired effects) belirlemesi (Araştırma sonuçları)*
	Araştırma 1/ Literatür referansı	Araştırma 2/ Literatür referansı	Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu
Genel komplikasyonlar (%)
Verum grubu araştırma sonuçları (%, n/N)
Kontrol grubu araştırma sonuçları(%,n/N, )
Ciddi istenmeyen olayların (serious undesirable effects) ortaya çıkması (Araştırma sonuçları)
Verum grubu araştırma inceleme sonuçları(%, n/N, )
Kontrol grubu araştırma sonuçları (n/N, %)

Tablo 4: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından yapılan testler

Enfeksiyonların belirlemesi
	Araştırma 1/ Literatür referansı	Araştırma 2/ Literatür referansı	Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu
Genel enfeksiyon
Enfeksiyon türü ve şiddeti
Mikrobiyolojik bulgu
Bitmiş ürün ile nedensellik ilişkisi
Not

Tablo 5: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından yapılan incelemeler

İstenmeyen olay sıklığı
	Araştırma 1/ Literatür referansı	Araştırma 2/ Literatür referansı	Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu
Genel enfeksiyon
Hematom
Derin ven trombozu
Lüksasyon
Vida veya implantların gevşemesi/kırılması
Refraktür
Diğer

* Belirtilen araştırma (UAW) örnek amaçlı olup ilgili doku ve hücre ürününe uyarlanır.

MODÜL 3: KALİTE

27.10.2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat metinleri kapsamında üretim, ithalat-ihracat ve/veya depolama-dağıtım ile ilgili faaliyet yapan kuruluşların, Doku ve hücre ürünlerinin piyasaya sürülmesi ile ilgili olarak yaptıkları ruhsat başvurularında ibraz edilen veriler, Doku ve hücre ürününün başvuru çerçevesinde yeterli şekilde değerlendirilmesine izin vermelidir.

Modül 3 içerisinde bulunan, ilgili Doku ve hücre ürününe ait kalite verileri, 27.10.2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat metinleri kapsamında yürütülen üretim, ithalat-ihracat ve/veya depolama-dağıtım ile ilgili faaliyetleri gereğince gösterilerek daha önceden verilen sıralamaya uygun şekilde ibraz edilir. Bu sıralamada yalnızca, ilgili bilgilerin nereye ekleneceği gösterilir (metin, tablo, akış şeması vs.). Ancak bu kısımda ne ticari şekil ne de özel destekleyici verilerin kapsamı ele alınır.

Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not düşülür. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin bölümlerin bulunamaması durumunda bu bilgiler ayrı bir Bölümde "Ek Bilgiler" altında gösterilerek açıklanır. Varsa etkin maddenin jenerik (cins) adı, jenerik olmayan adı, Avrupa kodeksine göre adı ve yaygın kullanılan adı ifade edilmelidir.

Başvuru sahibi, ruhsat başvurusunu önemli ilgili mevzuatı dikkate alarak hazırlar ve referansları belirtir. Referansların özeti, 3.2 S ve 3.2 P bölümlerinde ek olarak gösterilir.

3.1 İçindekiler tablosu

Modül 3 için içindekiler bölümü düzenlenir.

3.2 Hazırlanan doku kalitesi ile ilgili veriler ve tanımı

Doku ve hücrenin kalite özelliklerine ilişkin veriler:

3.2.S Etkin madde (ad, üretici[ler])

3.2.S.1 Genel bilgiler

3.2.S.1.1 Adlandırma

Etkin maddenin adlandırılmasına dair bilgiler verilir (örneğin, önerilen INN [uluslararası patentsiz ad]), tanımı, kodeks/kimyasal tanımı, firma/laboratuvar kodu veya diğer adlandırmalar).

3.2.S.1.2 Yapısı

İlgili bitmiş ürün geliştirme sürecine ait mevcut veriler sunulur. Doku ve hücre için, özellikle dokunun yapısı, şekli, ağırlığı ve genel fiziksel durum ibraz edilir.

3.2.S.1.3 Genel özellikler

Doku ve hücre ürününün kalitesi veya işlevselliği ile ilgili gelişmelerin görülmesi durumunda, özellikle yapısı, bileşenler, partikül (tanecik) boyut dağılım özellikleri, ayrıca biyolojik aktivitesi ve fonksiyonu anlatılır.

Bilinen fizikokimyasal ve diğer önemli özellikler liste halinde gösterilir.

3.2.S.2 Üretim

3.2.S.2.1 Üretici

Üreticinin adı ve adresinin birden fazla olması durumunda, tüm üretim yerlerinin ad ve adresleri ve ayrıca üretimin kamuya açılması ile ilgili yükümlülük belirtilir. Gerekli durumlarda, ithalatçı/ithalatçıların ad ve adresi ibraz edilir.

3.2.S.2.2 Üretim prosesi ve proses kontrolünün tanımı- Sağlık Hizmetlerinde kayıtlı olduğuna dair belge.

Özet proses tanımı ve sırasıyla tüm proses basamaklarına (up-stream/down-stream) ait akış şeması gösterilir. Burada, proses kontrolü ayrıntılı şekilde belirtilir. Proses kontrolü, başlangıç materyallerinden başlanarak açıklanır. Miktar tanımı yapılır.

Örnek:
3.2.S.2.2 Üretim prosesi ve proses kontrolünün tanımı
Üretim akış şeması ve başlangıç materyalinin kontrolü
Süreç	Doküman/Proses-Kontrol
*Temel esaslar*	.Örn. Dışarıdan bir hastane ile yapılan anlaşma/sözleşme · Doku merkezinin idaresi ile ilgili mevzuat · SUY · Kontrol Listesi
*Bağış Yeterliği*	· Denetleme Yönergesi · Soru anketi "Doku bağışçılarına ait anamnez"
*Hekim tarafından alınan kan*	·SUY · Kontrole ilişkin mevzuat · Depolama kutusu içerisinde ısı kontrolü
*Hekim tarafından alınan doku*	· SUY · Malzeme protokolü
*Saklama koşulları*	·SUY · Belgeler · Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
*Sevkiyat, Depolama*	·SUY · Belgeler (Sevkiyat belgesi) · Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
*Enfeksiyon parametresi için kan testi*	·Kontrole ilişkin mevzuat · SUY
*Enfeksiyon parametresi için dokunun test edilmesi*	·Kontrole ilişkin mevzuat · SUY
*Ruhsat*	·Kontrole ilişkin mevzuat · Kontrol protokolü · Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
Cihaz özellikleri:
· Örn. Kan alma gereçleri (dışarıdaki hastanenin verdiği ön bilgilere göre)
· Örn. Kıkırdak frezi v.s.
· Sevkiyat ve depolama kutusu
· Derin dondurucu ( -18 °C altında), ısı kontrollü
· Derin dondurucu (-70 ± 5°C), ısı kontrollü
· Ameliyat (aseptik çalışma alanı), güvenlik çalışması merkezi (Steril oda sınıfı A) vs.

3.2.S.2.3 Materyallerin kontrolü

Doku ve hücre ürünü ile ilgili özet menşe, üretim tarihi ve tesis bilgileri ibraz edilir. Doku ve hücre kaynağına ait hammadde ve başlangıç maddeleri belirtilir, yabancı temsilciler açısından gümrükleme değerlendirmesine ait evrak (bakteri kontrolü, mikoplazma, mantar ve virüs güvenliği) ek olarak verilir.

Örnek:

3.2.S.2.3 Materyallerin kontrolü

3.2.S.2.3.1 Bağışta bulunan insanlar

Başlangıç materyalinin incelenmesinde temel ilke, klinik muayene ve ayrıca bağışçının kanının enfeksiyon parametreleri üzerine yapılan testler haricinde, bağış yapan kişinin anamnezinin araştırılmasıdır (anket). Burada, Türk Tabipleri Birliği'ne ait ilgili mevzuat esas alınır.

3.2.S.2.3.1.1 Doku bağışında bulunanlar hakkında, anamnezi araştırması ile ilgili anket

"Tarafınızca bağışlanmak istenen doku, hastalık yapıcı virüsler içermediği takdirde, başka bir insana nakil edilebilir. Bunu sağlayabilmek için bir kaç soruyu cevaplamanızı ve kanınızla ilgili bir kaç muayenenin yapılması amacıyla, rızanızı rica ediyoruz. Yanıtlarınıza ek olarak laboratuvar sonuçları, dokunun nakledilmek için uygun olup olmadığına karar verilmesi amaçlıdır. İlgili veriler, bağışlanan dokudan üretilen doku kalite belgesinin bir parçasıdır. Verdiğiniz bilgiler gizli tutulmakla beraber, veri korumasına tabii olacaktır. Laboratuvar testleri özellikle, cinsel veya kan teması (örn. intravenöz uyuşturucu madde alımı) yoluyla ortaya çıkabilecek enfeksiyonlar ile ilgilidir (sifiliz, hepatit B ve C, HIV). Ayrıca belirli ülkelerde (özellikle Asya, Afrika, Güney Amerika) Hepatit B ve C ve HIV enfeksiyonu (AIDS) geniş ölçüde yayılmış olup burada bulaştırılmaktadır. Laboratuvar testlerinde, bu tür bölgesel özellikler dikkate alınarak bağışçının geldiği kültüre göre çeşitli özel testler uygulanabilmektedir. Doku bağışında bulunarak hasta ve yardıma muhtaç insanlara yardım etmekle kalmıyor, ayrıca kendiniz için de bir şey yapmış oluyorsunuz. Bağış sırasında, tedavi edilmesi gereken veya planlanan ameliyatlarda dikkate alınması gereken bedensel bozukluklar ortaya çıkarılmaktadır."

İlgili yerleri lütfen işaretleyiniz.

Genel topluma karşı, Hepatit B veya C ya da HIV (AIDS)ile ilgili yüksek enfeksiyon riski ile kendini gösteren belirli davranış şekilleri ortaya çıkmış mı? Son altı ay içerisinde, bu gibi risk davranışları gösteren kişilerle veya özel coğrafyalardan gelen kişilerle (özellikle Afrika Güneyinde kalan Sahra, Karibik, Güney Doğu Asya, Güney Amerika) teması olmuş mu?	EVET	HAYIR
Daha önceden HIV enfeksiyonu (AIDS) tespit edilmiş mi?
Karaciğer iltihaplanması (hepatit virüsü) rahatsızlığı var mı/geçirmiş mi ya da hepatitiz halen kronik şekli devam ediyor mu?
Eğer evet ise, hepatitine zamandan beri devam ediyor ve alt tipi nedir: ………………………………………
Sıtma (malarya) hastalığı geçirmiş mi veya son 12 ay içerisinde sıtma bulaşma riski taşıyan bölgelerde bulunmuş mu ya da böyle bir bölgede doğmuş ve/veya büyümüş mü?
Tropikal bölgede bulunduğu sürede son 12 içerisinde nedeni bilinmeyen ateşlenmeler geçirmiş mi?
Diğer ağır enfeksiyon hastalıkları (örn. frengi, , Malta humması, riketsiya, tifo, paratifo, toksoplasmoz, lepra, tularemi, nükseden ateşlenme, kemik iliği iltihabı vb.) nedeniyle tedavi görmüş mü?
Sürekli salmonella salgısı (ifrazat) üretiyor mu?
Protozon kaynaklı bir hastalık (örn. babeziyos enfeksiyonu, rodezya uyku hastalığı, çıban, sıtma) nedeniyle tedavi görmüş mü?
Tüberküloz hastalığı tedavisi görmüş mü?
Kendisinde veya ailesinde Creutzfeldt-Jakob Hastalığı (CJD) teşhis edilmiş mi veya bununla ilgili bir şüphe ifade edildi mi?
1980 - 1996 yılları arasında 6 aydan uzun süre İngiltere veya Kuzey İrlanda da kalmış mı?
Parkinson hastalığı, multiple sklerosis (MS) veya diğer bir ağır sinir sistemi hastalığı (örn. menenjit, beyin iltihabı, Alzheimer, polinevrit) var mı?
Kanser (Kötü huylu tümör) hastalığı var mı veya kanser geçirmiş mi?
Çocukluğundan beri Diabetes Mellitus (şeker hastalığı) var mı?
Düzenli hemodiyaliz görmek zorunda mı?
Diğer bir insandan veya hayvanlardan alınan dokunun kullanıldığı bir ameliyat (örn. kornea nakli, sert kornea nakli, beyin/beyin zarı ameliyatı) geçirmiş mi?
İnsan kaynaklı hipofiz hormonları ile (örn. büyüme hormonu) tedavi edilmiş mi?
Son 6 ay içerisinde kan bileşenleri veya plazma türevleri (allojenik insan kaynaklı albümin) almış mı?
Özellikle bağışıklık sistemini etkileyen sürekli ilaç kullanımı var mı? Eğer evet ise belirtiniz:..............................................................................
Son 6 ay içerisinde döğme, akupunktur veya takı ya da diğer yabancı nesnelerin takılması amacıyla, piercing yaptırmış mı? Son 6 ay içerisinde kan ile bulaşan, iğne ile yaralanma geçirmiş mi?
Son 12 ay içerisinde kuduz aşısı olmuş mu veya hayvansal kaynaklı kan almış mı?
Son 4 hafta içerisinde ateşli hastalık veya ishal geçirmiş mi?
Son haftada küçük çaplı ameliyat geçirmiş mi?
Eğer evet ise belirtiniz:..............................................................................
Son 4 haftada canlı aşı maddeleri (kızamık, kabakulak, çiçek, çocuk felci, tifo, kolera, tüberküloz) ile aşı olmuş mu? Burada, difteri, tetanos, grip, hepatite karşı cansız aşı maddeleri kastedilmemektedir. Son 3 hafta içerisinde hepatit B'ye karşı aşı olmuş mu?

3.2.S.2.3.1.2 Enfeksiyon belirtileri üzerine yapılan incelemeler

Enfeksiyon belirtilerinin incelenmesi kapsamında, aşağıdaki parametreler test edilmektedir (İnceleme talimatı-çıkış malzemesi). Bağış yapmak isteyen herkes, Doku ve hücre üretiminden önce, aşağıdaki parametreler bakımından muayene edilecektir. Kan örneği alımı, mümkün olduğu kadar, dokunun alındığı zamanla aynı olmalıdır (ancak kan alımı cerrahi müdahaleden 7 gün önce veya 24 saat sonra da mümkündür).

Enfeksiyon işareti	Kontrol yöntemi	Beklenen sonuç
HBsAg	SUY-xy gereğince	negatif
Anti-HBc*	SUY-xy gereğince	negatif
Anti-HCV	SUY-xy gereğince	negatif
Anti-HIV-1/2	SUY-xy gereğince	negatif
Anti-CMV (opsiyonel)	SUY-xy gereğince	Bağış için önem teşkil etmemekte ancak bağışıklığa bağlı kullanım için önem taşımaktadır.
HIV-RNA-NAT	SUY-xy gereğince	negatif
HBV-DNA-NAT	SUY-xy gereğince	negatif
HCV-RNA-NAT	SUY-xy gereğince	negatif
TPHA	SUY-xy gereğince	negatif

* Anti-HBc reaktif ancak HBV-genom negatif, anti-HBc-IgM negatif ve
anti-HBs >100 IE/l ise doku kullanılabilir.

3.2.S.2.3.1.3 Ret Kriterleri

	EVET	HAYIR
Bağış için 75 üstü yaş
Septik-piyemik durumlar
Bilinmeyen nedenden kaynaklı ishal
Florid veya geçirilen protozonoz (babeziyoz, rodezya uyku hastalığı , çıban, sıtma)
Sıtma belirtileri
Florid veya geçirilen frengi
Florid veya geçirilen Malta humması, riketsiyoz, cüzzam nüks eden ateşlenme, tularemi
Anamnezde kesinleşen tüberküloz
Salmonella varlığı
Kemik dokusu: eksplant dokuda kemik iliği iltihabı
Amnion: peripartal enfeksiyonlar, doğumda bebeğin ölmesi
Florid mantar enfeksiyonları (sistemik miyokozlar)
Virüs kaynaklı enfeksiyonlar (Pandemik)
Hepatit A şüphesi veya teşhisi
Geçirilen hepatit B, C, A-dışı, B-dışı, florid veya kronik hepatit, bilinmeyen etiyolojide karaciğer sirozu
Son 6 içerisinde enfeksiyon hastaları (örn. kızamık, kabakulak) ile temasta bulunma
Son 4 hafta içerisinde canlı aşı ile bağışıklık kazanma (örn. difteri, tetanos, grip gibi ölü aşı maddeleri dışında, çocuk felci, kabakulak, kızamık), son 3 hafta içerisinde yapılan hepatit-B aşısı
Son hafta içerisinde komplike olmayan enfeksiyonlar ve küçük çaplı ameliyatlar
Doku alımından önceki 12 ayda, ekspozisyonel sonrası kuduz aşısı veya hayvan kaynaklı serum alınması
HIV ve/veya HCV enfeksiyonu ile ilgili klinik veya serolojik belirti
Risk gruplarına üye aile bireyleri (cinsel temaslar, uyuşturucu madde kullanımı/suistimal, HIV, HBV, HCV ve diğer benzer hastalıkların bulunduğu bölgelerden göç etme, hemofil, politransfüzyon, prostitüsyon, kan hastaları) veya bu kişilerin cinsel temasta bulundukları eşleri ve diğer kişiler
*Son altı 6 içerisinde akupunktur (aseptik şartların tespit edildiği durumlar hariç), döğme, kulak ve buruna piercing, kan bulaşan, iğne veya aletler ile yaralanma ve ayrıca kan bileşeni ve/veya plazma türevi kullanımı
Creutzfeldt-Jakob Hastalığına (CJD) yakalanma ve şüphesi ya da yeni CJD türleri (Bağış yapan kişi ve ailesinde)
1980 - 1996 yılları arasında 5 aydan uzun süreyle İngiltere veya Kuzey İrlanda da bulunmuş olma
Progresif merkezi sinir sistemi hastalıkları (örn. Alzheimer hastalığı, Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Sendromu, ciddi ailesel uykusuzluk, MS, Polinevrit, gelişimde kaynağı bilinmeyen bunaklık) veya beyin iltihabı, menenjit
Göze çarpan psikiyatrik durumlar
Ekzisyon (yerinden çıkararak tedavi) ile başarılı şekilde tedavi edilen, primer bazal cilt hücre tümörleri ve ayrıca merkezi sinir sisteminde primer neoplazmalar hariç, habis hastalıklar ve sistem hastalıkları (karsinom, sarkom, miyejelozlarlenfajiyo, M. Hodgkin vs.
Oto-bağışıklık hastalıkları, kesinleşen kollajen ve kompleks bağışıklık hastalıkları (örn. pcP, sLE, poliarteritis nodoza, sarcoidose, çizgili kas hastalığı, Mb. Basedow, [akut romatizmalı ateşlenme])
Alınacak dokuyu etkilemiş olabilen toksik maddelere karşı maruz kalma
Öngörülen alma bölgesinde spesifik doku hastalıkları veya alıcıda riske neden olabilecek farklı kronik hastalıklar
Sürekli tedaviden sonra, klinik olarak görülebilen steroidal yan etkiler (örn. Cushing, osteoporoz vb.)
Düzenli hemodiyaliz
İmmunosüpresif veya teratojen ilaçları verilmesi sonucu gelişen durumlar (örn. retinoid)
Bilinmeyen etiyolojideki hastalıklar
Jüvenil Diabetes Mellitus (şeker hastalığı)
Metabolik kemik hastalıkları
İnsan ve/veya hayvan organ ya da doku nakli alıcıları (kornea, dura mater) veya konsantreler (örn. insan hipofizlerinden elde edilen büyüme hormonları)

*Doktorun/ Kontrol edenin kişisel kararına göre, kan bileşenleri/plazma türevi türüne göre

3.2.S.2.4 Kritik basamakların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

Kritik üretim basamakları için uygulanan proses kontrolleri belgelenir. Uygulanan kalite kontrolleri dahil olmak üzere geçiş ürünleri de belirtilmelidir.

Geçiş ürünleri için saklama koşulları ve son kullanma tarihinin öngörülmesi durumunda, saklama süresi ve saklama koşulları belirtilmeli ve uygun şekilde onaylanmalıdır.

Örnek:
3.2.S.2.4 Kritik basamakların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

3.2.S.2.4.1 Kan alma

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları / Kalite güvencesi, örn.

Dokuyu toplamadan önceki sevkiyat/eğitim.

Proses yerinde yapılan kontroller ile hastanenin yılda 1 kere denetlenmesi.

Kontrol laboratuvarına teslim edilmeden önce, düzene uygun beyanat ve çubukların sağlamlığının incelenmesi.

3.2.S.2.4.2 Spesifik doku ön hazırlığı

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları / Kalite güvencesi, örn.

Dokuyu toplamadan önceki sevkiyat/eğitim.
Proses yerinde yapılan kontroller ile hastanenin yılda 1 kere denetlenmesi.
Üretimde proses kontrolü (SUY-XYZ).

3.2.S.2.4.3 Sevkiyat ve ara depolama

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları/ Kalite güvencesi, örn.

Dokuyu karantinaya sevkiyatı/eğitim.
Derin dondurucu dolapların yerinde yapılan kontroller ile merkezin yılda 1 kere denetlenmesi.
Sevkiyat ısısının (örn. logger) gözlemlenmesi, bkz. ayrıca SUY-XY.
Karantina depolama dolabı ısısının gözlemlenmesi (Doku merkezinin ilgili biriminin yardımı ile düzenli olarak).

3.2.S.2.5 Proses validasyonu ve/veya değerlendirme

Proses validasyonu ile ilgili bilgiler ibraz edilir.

3.2.S.2.6 Üretim süreci gelişimi

Üretim süreci gelişimi ile ilgili bilgiler ibraz edilir.

3.2.S.3 Özellikler

3.2.S.3.1 Yapısı ve diğer özellikleri

Yapı ve biyolojik aktivitenin tespiti ile ilgili mevcut olan tüm bilgiler özetlenir. Özelliklerin belirlenmesi için kullanılan yöntemler açıklanır.

3.2.S.3.2 Yabancı maddeler

Yabancı maddelerle ilgili durum kantitatif olarak tespit edilir. Bu durumda, prosesten kaynaklanan safsızlık durumları, örneğin hücre kültüründen (malzeme unsurları, antibiyotik gibi), temizleme prosesinden (virüslerin inaktif hale getirilmesinden geriye kalan unsurlar gibi) ve bu gibi etkin madde kaynaklı bozunma ürünleri, fragmanlar veya agregat oluşumu gibi durumlar dikkate alınmalıdır. Benzer safsızlık durumları için, yalnızca kalitatif verilerin bulunması durumunda, bu durum gerekçeleri ile açıklanır. İlgili safsızlık durumları için, temizleme prosesine ait tükenme potansiyel değerlendirilmesi uygulanır.
Doku ve hücre ürününün üretiminde kirliliğe yol açan hücre veya doku kalıntıları karakterize edilerek, şematik olarak açıklanabilir duruma getirilir.

3.2.S.4 Etkin madde kontrolleri (ad, üretici[ler])

3.2.S.4.1 Spesifikasyonlar

İlgili doku ve hücre ürününe ait spesifikasyonlar, kontrol yöntemleri ve uygun kabul kriterlerin belirtilmesi kapsamında açıklanır. Safsızlık durumu için üst sınır değerler belirtilir. Bu sınır değerlerin sıralanmasında, kullanım güvenilirliği dikkate alınır.

Aseptik koşullarda üretilen ürünlerin üretimi amacıyla işlenmeye devam eden etkin maddelerde, mikrobiyolojik kalite için kabul kriteri tayin edilir.

Örnek:
3.2.S.4 Etkin madde kontrolü
3.2.S.4.1 Spesifikasyonlar (niteliklerin belirtilmesi)
Kontrol Protokolü (Başlangıç malzemesi)
Kontrol parametresi	Kontrol talimatı	Sonuç
Anamnezi	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Kontrendikasyon yok
Yaş	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	<76 yaş
Anti-HIV	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif
Anti-HCV	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif
Anti-HBcore	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif*
HBsAg	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif
TPHA	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif
HIV-, HBV-, HCV-Genom**	Kontrol talimatı Başlangıç malzemesi	Negatif
** anti-HBc reaktif ancak HBV-Genom negatif, anti-HBc-IgM negatif ve anti-HBs >100 IE/l ise bu doku kullanılabilir

3.2.S.4.2 Analitik yöntemler

Etkin madde veya doku ve hücre ürünü üzerinde kullanılan yöntemler belirtilir ve özet şeklinde tanımlanır.

3.2.S.4.3 Analitik prosedürlerin onaylanması

Analitik prosedürün uygunluğu kısa özetle açıklanır. İlgili kontrol yöntemi için öngörülen kabul sınırları (örn. parametrenin onaylanması, safsızlık durumların tayin sınırı) uygunluk belgesi ve onaylama parametreleri (örn. özellik, doğrusallık, çalışma alanı, kesinlik, hassasiyet, tespit ve tayin sınırları) tablo şeklinde gösterilir. ICH kılavuzlarında tanımlanan yöntemler dikkate alınır.

3.2.S.4.4 Seri analizleri (miktar tayini)

Madde miktarı, kullanımı, spesifikasyonları ile ilgili bilgiler, son iki yıla ait üretim prosesi, miktar tanımı ve boyutu, kontrol yöntemleri, kabul kriterleri ibraz edilir.

3.2.S.4.5 Spesifikasyonun doğrulanması

Spesifikasyonlar gerekçeleri ile birlikte kısaca anlatılır.

3.2.S.5 Referans standartlar veya malzemeler (ad, üretici[ler])

Etkin madde miktarının primer referans standardı olarak belirlenmesi durumunda, bu etkin madde miktarı ile ilgili karakteristik özellikler belirtilir. İlgili durumlarda, içerik tayini ve saflık incelemesi çalışma standartlarının yerleştirilmesi için bilgiler verilir.

3.2.S.6 Kap kapak sistemi (ad, üretici[ler])

Etkin madde veya doku ve hücre ürününde kullanılan primer ambalaj malzemesi gösterilir.

Örnek:

3.2.S.6 Kap kapak sistemi

İçindekiler

3.2.S.6.1 Tanımı

Esas ambalaj

Sevkiyat kutusu

3.2.S.6.2 Ambalajın şekli (grafik)

3.2.S.6.3 Spesifikasyonlar

3.2.S.6.3.1 Kontaminasyon

3.2.S.6.3.1.1 Toplam hücre sayısı
3.2.S.6.3.1.2 Sevkiyat kutusunun sterilizasyonu

3.2.S.6.3.2 Malzemeler

3.2.S.6.4 Analiz sertifikaları

3.2.S.6.4.1 Kontaminasyon

3.2.S.6.4.1.1 Toplam hücre sayısı
3.2.S.6.4.1.2 Sevkiyat kutusunun sterilizasyonu

3.2.S.6.4.2 Malzemeler

3.2.S.6.5 Uygunluk Taahhütnamesi

3.2.S.7 Stabilite (ad, üretici[ler])

Doku ve hücre ürününe ait stabilite için gerekli olan parametreler tespit edilerek ifade edilir. Mevcut stabilite verileri tablo şeklinde özetlenir. İşleme devam edilmesine kadar geçen depolama süresi, seçilen depolama koşullarını karşılamalıdır.

3.2.S.8 Ek bilgiler

3.2.S Ek

3.2.P Bitmiş ürün (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

3.2.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

Bitmiş ürünün eksiksiz kalitatif ve kantitatif bileşenleri belirtilir. Benzer yardımcı maddelerin işlevsellik bilgisi dahil, ürünün ticari adı özet şeklinde tanımlanır.

Örnek:

3.2.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri

3.2.P.1.1 Ticari şeklinin adı

"İnsan femur başı"

3.2.P.1.2 Bileşenler

Ürün, örn. femur başı, "insan spongiosa kemiği" etkin maddesinin aktif olmayan virüs biçimidir.

Bileşenler	Çap	İşlevsellik	Kalite standardı
İnsan spongiosa kemiği	≤ 56 mm	Etkin madde	Kemik merkezinin idaresi ile ilgili mevzuat

3.2.P.1.3 Kap kapak sistemin tanımı

Primer ambalaj içerisinde mevcut olan:

Dış ambalaj içerisinde mevcut olan: :

3.2.P.2 Farmasötik gelişim (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

Formülasyon ile ilgili ürün ve ayrıca üretim prosedürünün gelişimi, daha önceden belirtilen başlıklar yardımı ile bu bölümde, kısaca gösterilir. Bu durumda yeni ticari sunum şeklinin adı veya yeni yardımcı maddeler gerekçelendirilir. İlgili durumlarda, olası rekonstrüksiyon veya çözücü maddeler ya da ek karışımlar ile uyumluluk belgelendirilir.

Örnek:
3.2.P.2 Farmasötik gelişim
İçindekiler:
3.2.P.2.1	Farmasötik bileşenler
3.2.P.2.1.1	Etkin madde
3.2.P.2.1.2	Yardımcı maddeler
3.2.P.2.2	Bitmiş ürün
3.2.P.2.2.1	Formülasyon
3.2.P.2.2.2	Fazlalıklar
3.2.P.2.2.3	Fizikokimyasal ve biyolojik özellikler
3.2.P.2.3	Üretim prosesi ve gelişimi
3.2.P.2.4	Kap kapak sistemi
3.2.P.2.5	Mikrobiyolojik veriler
3.2.P.2.6	Uyumluluk

3.2.P.2.1 Bitmiş ürün içeriği

3.2.P.2.1.1 Etkin madde(ler)

Etkin madde bileşenleri, daha önceden 3.2.P.1 altında belirtildiği gibi, kısaca özetlenir. Su içeriği, çözünürlük, parçacık büyüklüğü vs. şeklindeki fizikokimyasal etkiler burada açıklanarak gerekli durumlarda tartışılır.

3.2.P.2.1.2 Yardımcı maddeler(ler)
Tercih edilen yardımcı maddelerin adı, konsantrasyonu ve özellikleri burada gösterilerek gerekli durumlarda işlevsellik ve etkinlik bakımından doku ve hücre ürünü üzerine olan etkileri tartışılır.

3.2.P.2.2 Bitmiş ürün

Örnek:

3.2.P.2.2 Bitmiş ürün

Ürüne ait olası parametreler eklenir. Örneğin, aşağıdaki hususlarda bilgi verilir:

- Immünojenisite .

- İşlem sonrasında fizikokimyasal ve biyomekanik stabilitenin sağlanması (ürün sağlamlığı).

- "Biyolojik değeri."

3.2.P.2.2.1 Farmasötik geliştirme

Farmasötik geliştirme, planlanan kullanım ve ayrıca verilme şekli bakımından kısaca belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.2.2 Eksez doz (üretimde katkı maddesi)

Bitmiş ürünün üretiminde kullanılan üretim ek maddeleri kısaca belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.2.3 Fizikokimyasal ve biyolojik özellikleri

Bitmiş ürün ile ilgili fizikokimyasal ve biyolojik özellikler kısaca belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.3 Üretim yönteminin geliştirilmesi

Üretim yönteminin geliştirilmesi burada kısaca özetlenir. Özellikle alıcının sağlığının korunmasına yönelik mikrobiyal güvenliğin sağlanabilmesi amacıyla yürütülen prosesler ortaya konur.

Örnek:

3.2.P.2.3 Üretim yönteminin geliştirilmesi

- Doku alıcısı için enfeksiyon riskleri?
- Kemik dokusuna ait enfeksiyon güvenliği?
- Validasyon (Fiziksel veya kimyasal prosedür).

3.2.P.2.4 Kap kapak sistemi

Örnek:
3.2.P.2.4 Kap kapak sistemi
- Örnekleme şartları.
- Oda koşulları.
- Ambalaj (sitotoksitite testleri vs.).
- Depolama.

3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik özellikler

Örnek:

3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik özellikler

Örn. Kemik dokusu: Sterilite kontrolü; örneğin yıkama çözeltileri, birincil ambalaj ile ilgili mikrobiyolojik testler.

Örn. İnsan femur başı: Avrupa Farmakopesi gereğince, ürünün sterilite, mikrobiyolojik testlerle denetlenir. Prosese ait net süreç 3.2.P.3.3 içerisinde tanımlanmıştır.

Örn. Birincil ambalaj: Mikrop bulaşması ile ilgili incelemeler (bakteri sayısı tayini - environmental monitoring).

3.2.P.2.6 Geçimlilik

Örnek:

3.2.P.2.6 Geçimlilik

Uyumluluk; örneğin temizleme çözeltileri, tampon vs.

3.2.P.3 Üretim (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

3.2.P.3.1 Üretim yer(ler)i

Üretim ve kontrol aşamalarına katılan işletme yerlerinin ad ve adresleri belirtilir. Bitmiş ürünün üretiminde birden fazla katılımcı üreticinin söz konusu olduğu durumda, ilgili yükümlülükler net şekilde ifade edilir.

Örnek:

3.2.P.3.1 Üretim

Adres

3.2.P.3.1.1 Üretim yer(ler)i

Adres

3.2.P.3.1.2 Denetim laboratuvarları

Katılımcı laboratuvarın ad ve adresleri
3.2.P.3.2 Seri formülü

Üretime ait seri formülü ibraz edilir. Üretim boyutu değişiklikleri süreleri ile birlikte belirtilir.

3.2.P.3.3 Üretim prosesinin ve proses kontrollerinin tanımlanması

Sınır değerler ve ilgili faktörlerin kullanımı dahil olmak üzere, benzer üretim adımları ve proses kontrollerin görülebileceği akış şeması ibraz edilir. Ayrıca üretim prosesine ait kısa tanım eklenir.

Örnek:

3.2.P.3.3 Üretim prosesinin ve proses kontrollerinin tanımlanması

3.2.P.3.3.1 Üretim prosesine ait akış şeması

Üretim ve Kontrol Akış Şeması
Süreç	Doküman/Proses Kontrolü

Üretim

Hazır ürün kontrolleri

İzin/ruhsat
Basım/ Sürüm

3.2.P.3.3.2 Üretim prosesinin metin şeklinde tanımı

3.2.P.3.3.2.1 Cihazların tanımı

Temiz oda gereksinimi.
Reaktifler.
Cihazlar.

3.2.P.3.3.2.2 Üretim prosesin tanımı

Aşağıda, üretim talimatlarına ait önemli açıklamalar gösterilmektedir (SUY). Bu SUY, …………..üretim talimatı olarak geçerlidir.

3.2.P.3.3.2.2.1 Prosedür esasları
Malzeme.

3.2.P.3.3.2.2.2 Reaktifler ve Cihazlar.

3.2.P.3.3.2.2.2.1 Reaktifler

3.2.P.3.3.2.2.2.2 Cihazlar

3.2.P.3.3.2.2.2.3 Kalite Kontrol

3.2.P.3.3.2.2.2.4 Yaklaşım şekli

Örnekleme, Sevkiyat, ara depolamalar
Üretime hazırlık
Hazırlama
Dezenfeksiyon

3.2.P.3.3.2.2.3 Ürünün depolanması ve sevkiyatı

3.2.P.3.4 Kritik aşamaların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

Kritik üretim safhaları için uygulanan proses kontrolleri belgelenir. Uygulanan kalite denetimleri dahil, ara ürünler de belirtilir. Ara ürünler için saklama koşulları ve son kullanma tarihinin öngörülmesi durumunda, saklama süresi ve saklama koşulları belirtilerek uygun şekilde gerekçelendirilir.

3.2.P.3.5 Proses validasyonu ve/veya değerlendirmesi

Proses validasyonu ile ilgili veriler belirtilir.

3.2.P.4 Yardımcı maddelerin kontrolü (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

3.2.P.4.1 Spesifikasyonlar